[發明專利]一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 200910006927.5
• 申請日: 2009-02-09
• 公開（公告）號: CN101798275A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 李子清;李佩杰;陳小勇;徐霞;付飛;匡昆久
• 申請（專利權）人: 重慶禮邦藥物開發有限公司
• 主分類號: C07C229/26
• 分類號: C07C229/26;C07C229/24;C07C227/16
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民

技術領域

本發明涉及醫藥化工技術，更具體地說涉及一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨 酸鹽的制備方法。

背景技術

L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽是一個治療肝性腦病及其他慢性肝病的藥 物，主要用于因急、慢性肝病(如各型肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎后綜合 癥)引發的血氨升高及治療肝性腦病，如伴發或繼發于肝臟解毒功能受損或 發作期肝性腦病，尤其適用于治療肝昏迷早期或肝昏迷期的意識模糊狀 態。

L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的化學合成文獻報道有以下幾種方法：

德國Degussa公司的德國專利DE4020980采用精氨酸酶使精氨酸轉化 為鳥氨酸，再與L-天門冬氨酸反應而得。由于精氨酸酶價格昂貴，工業化 供應困難，該工藝成本極高，尚不具有工業化價值。

日本TANABE?SEIYAKU公司于60年代申請了英國專利GB965637， 方法一是將L-鳥氨酸鹽酸鹽溶解于水，通過“Amberlite”IR-120陽離子交 換樹脂(銨鹽型)吸附洗脫，再用氨水解離，蒸餾除去氨，得到游離鳥氨 酸，與L-天門冬氨酸在水溶液中，通過加入甲醇析晶；方法二是梯度結晶 法，采用消旋的游離DL-鳥氨酸與L-天門冬氨酸先在水中溶解，加入甲醇 析出D-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽。過濾后的母液繼續加入甲醇，則析出了 L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽。方法一采用了離子交換樹脂，操作復雜；方法 二梯度結晶法不容易控制，得到的產品品質較差，且成鹽拆分收率低。

日本的KYOWA公司于1967年申請了英國專利GB1067742，是采用 強酸性(H-型)離子交換樹脂來使L-鳥氨酸鹽酸鹽游離，再與L-天門冬氨 酸成鹽，經過結晶處理，最后得到收率52％的L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽 一水合物。該工藝同樣采用樹脂柱脫鹽，且收率較低，三廢產生量較大。

1992年，日本KYOWA公司申請了歐洲專利EP477991，也是先將L- 鳥氨酸鹽酸鹽水溶液通過Diaion?SKIB樹脂吸附，氨水解吸附，脫氨后與 L-天門冬氨酸成鹽，加入甲醇回流處理，結晶而得。該法仍然具有三廢產 生量大、需要過樹脂柱、成本偏高等缺點。

上海依福瑞公司的許云生等人2006年申請了中國專利 CN101100435A，采用的方法是：將L-鳥氨酸硫酸鹽溶于蒸餾水中，加入 L-天門冬氨酸，加熱溶解后，用氫氧化鋇中和硫酸，過濾；再用D403樹 脂鰲合殘余的鋇離子；過濾除去鰲合樹脂，溶液減壓濃縮，活性炭脫色， 加入無水乙醇在攪拌、加熱、回流狀態下結晶。該方法用到了劇毒的鋇離 子，且仍需要樹脂柱來去除重金屬離子。因此該操作工藝復雜，工業化生 產難度較大。

發明內容

本發明主要解決了現有L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽生產工藝中三廢產 生量大、收率低、成品質量差等問題，特別是采用了非離子交換樹脂柱法 來去除產物中的無機鹽，得到高品質的L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽。本發明 成功地利用了醋酸銨易溶于醇和水的混合溶液的特性，通過工藝參數控 制，得到質量可靠的L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽結晶。本發明具有工藝簡單、 三廢產生量少、收率高、質量好等優點。

本發明的目的是提供一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法。

本發明采用了下列技術方案：

本發明提供了一種L-鳥氨酸-L-天門冬氨酸鹽的制備方法，特點是以 L-鳥氨酸醋酸鹽為原料，將L-鳥氨酸醋酸鹽與L-天門冬氨酸在水中反應。

這里，所述反應的條件進一步包括向所述的反應混合物中滴加氨水或 者通入氨氣，以調節pH值至6～9，優選地7～8.5，更優選地7～8。

此外，所述的反應是在加熱的條件下進行的，使得L-鳥氨酸醋酸鹽與 L-天門冬氨酸形成的復鹽溶解于水，優選的溫度為30～100℃，更優選的溫 度為40～95℃，特別優選的溫度為60～80℃。

在上述的反應中，L-鳥氨酸醋酸鹽與水的重量比為1∶1～1∶10，優選地 為1∶1.5～1∶2.5；L-鳥氨酸醋酸鹽與L-天門冬氨酸重量比為1∶1～4∶1，優選地 為1.2∶1～2.3∶1。

在本發明的上述制備方法中，進一步地包括向所述反應中加入活性炭 脫色。活性炭的使用比例按照L-鳥氨酸醋酸鹽重量的0.1％～50％，優選 1～10％，特別優選為3～8％。