[發明專利]一種阿德福韋單酯的含量檢測方法

無效

• 申請號: 200910005414.2
• 申請日: 2007-06-28
• 公開（公告）號: CN101504394A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 康惠燕;陳國華
• 申請（專利權）人: 福建廣生堂藥業有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02;C07F9/6561
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本申請是專利申請號200710009159.X的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種醫藥原料中間體的制備方法，以及它的質量控質方法，具體是指阿德福韋單酯的制備方法及其含量檢測方法。

背景技術

阿德福韋酯是一種新型口服廣譜抗病毒藥，通過抑制病毒DNA聚合酶和冷子管轉錄酶，抑制病毒的轉錄與復制，對乙型肝炎病毒和艾滋病病毒等有較強的抑制作用，對拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的乙型肝炎病毒也有較強的抑制作用，為開環核苷類逆轉錄酶抑制劑，是阿德福韋(PMEA)與特戊酰氧基甲醇的雙酯化物形式的前體藥物，生物利用度較阿德福韋大。阿德福韋酯由于其理化性穩定性差，易于脫掉一個酯化基團而形成阿德福韋的單酯化合物(結構式如下式I)，在阿德福韋酯的藥物應用中，為了確保產品質量，通常需要對阿德福韋酯的藥物制劑或其原料藥中的阿德福韋單酯進行含量監控，因此，往往需純度較高的阿德福韋單酯化合物作為含量監控檢測時的對照品物質，而且，阿德福韋單酯也有一定的藥理活性作用。

　　　　　　　　(式I)。

通常的，阿德福韋單酯是通過阿德福韋與特戊酰氧基甲醇等摩爾酯化反應得到，但這種制備法得到的阿德福韋單酯的純度不夠理想，且反應收率較低，制各過程繁索且操作控制難度較大。

發明內容

本發明的目的是提供一種制備簡單易于操作、收率高、純度高的阿德福韋單酯的制備方法，以及它的含量檢測方法。

經研究發現，阿德福韋酯易于水解，將阿德福韋酯在含水介質中進行水解反應，控制其水解反應的環境與條件，可使阿德福韋酯脫除一個酯基而得到阿德福韋單酯，其反應原理如下：

應當理解的是，其水解反應的環境與條件的選擇是很重要的且要求重現性良好，因為當水解反應的環境與條件不適合時，很容易導致兩個酯基都脫除的情況發生，即會發生完全水解。

本發明提供一種阿德福韋單酯的制備方法，它采用阿德福韋酯在乙腈和水的混合介質進行水解反應，視需要對反應物進行攪拌和加熱，優選在30℃至加熱回流溫度下，進一步對水解后的固體產物進行洗滌和干燥。優選采用二氯甲烷對反應產物進行洗滌。

具體的，一種阿德福韋單酯的制備方法，它包括以下：

在乙腈和水的混合液中加入阿德福韋酯，攪拌并于30℃至加熱回流溫度下，使阿德福韋酯部分水解，減壓濃縮，加入二氯甲烷，抽濾，二氯甲烷洗滌，干燥即得，視需要可用乙腈與水的混合液對所得產物重結晶二次得阿德福韋單酯白色結晶。

上述制備中，用于水解阿德福韋酯的乙腈和水的混合液，其中乙腈與水的體積比為1：0.5～5，即1體積的乙腈與0.5～5體積的水混合液作為水解阿德福韋酯的反應液，優選乙腈與水的體積比為1：0.7～3；

優選乙腈與水的體積比為1：1～2；

優選乙腈與水的體積比為1：1～1.5；

優選乙腈與水的體積比為1：1～1.2；

優選乙腈與水的體積比為1：1～1.15。

上述制備中，用于重結晶的乙腈和水的混合液，其中乙腈與水的體積比為1：0.5～3，即1體積的乙腈與0.5～3體積的水混合液作為水解阿德福韋酯的反應液，優選乙腈與水的體積比為1：0.7～2；

優選乙腈與水的體積比為1：1～1.5；

優選乙腈與水的體積比為1：1。

用本發明的制備方法得到的阿德福韋單酯呈白色固體粉末或結晶性粉末，含量大于99％，完全可作為標準品或對照品用于標定藥品中阿德福韋單酯含量。

另一方面，本發明還提供了一種檢測阿德福韋單酯含量的方法，用于阿德福韋單酯的質量控質監測。

本發明提供了用高效液相法來檢測阿德福韋單酯含量的方法，其特征在于用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液一乙腈為流動相；檢測波長：255～265nm，其中流動相中0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液與乙腈的體積配比為(30:70)～(70:30)，優選為體積配比為60:40或50:50；測試時的流速和進樣量依照高效液相色譜儀的型號來選定，例如通常可采用1.0ml/min的流速，20μl的進樣量。

阿德福韋單酯在上述檢測方法中，可以觀察到在260nm和210nm附近出現兩個較大的吸收峰，但變換系統適用性條件時，只有260nm附近的吸收峰可以穩定存在，故優選260nm附近的吸收峰作為本方法檢測時的特定的檢測波長。