[發(fā)明專利]局部應(yīng)用的藥物制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910004380.5
• 申請日: 2003-05-27
• 公開（公告）號: CN101491520A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: C·博爾勒;R·林德
• 申請（專利權(quán)）人: 尼科梅德有限責任公司
• 主分類號: A61K31/44
• 分類號: A61K31/44;A61K31/4412;A61K47/44;A61K9/06;C07D213/76;C07D213/89;A61P17/00;A61P17/06;A61P17/16;A61P17/14;A61P17/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 溫宏艷;李炳愛

本申請的申請?zhí)枮?3812406.8、申請日為2003年5月27日的專利申請的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域并且描述了一種包含作為活性成分的微溶的PDE?4抑制劑的可局部應(yīng)用的藥物制劑。本發(fā)明還涉及一種制備該局部應(yīng)用的藥物制劑的方法以及其用于治療皮膚病癥、眼睛病癥和氣管病癥的應(yīng)用。

背景技術(shù)

作為治療炎癥，尤其是氣管病癥如哮喘或氣道阻塞(例如，COPD＝慢性阻塞性肺疾病)的新一代活性成分，目前環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(特定地是4型)特別令人感興趣。目前許多PDE4抑制劑正在進行臨床試驗，包括包含活性成分N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(I?NN：羅氟司特)的用于口服給藥的劑型。在WO?95/01338中描述了這種化合物和具有苯甲酰胺結(jié)構(gòu)的其它化合物以及其作為環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制劑的應(yīng)用。在WO95/01338中還建議用這些活性成分來治療某些皮膚病癥(如，皮膚病)。WO?00/53182建議羅氟司特或其N-氧化物治療多發(fā)性硬化的應(yīng)用。

對于治療皮膚病癥而言，希望在適于局部應(yīng)用的藥物制劑中提供活性藥物成分。但是，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的那樣，如果要將溶解度十分低的活性成分進行給藥，則提供局部應(yīng)用的劑型可能很難或者不能提供。因此，例如，WO?95/01338中所述的PDE4抑制劑N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：羅氟司特)在水中的溶解度在21℃下僅為0.53mg/l。

發(fā)明內(nèi)容

現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含微溶的PDE4抑制劑羅氟司特的局部用藥物制劑在局部皮膚應(yīng)用來治療皮膚病時表現(xiàn)出十分良好的作用。還完全令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，除局部作用外，其全身作用優(yōu)良，可以與口服劑型相提并論。

因此，本發(fā)明的第一個方面是一種可以局部給藥并且包含活性藥物成分以及一種或多種適于局部給藥的藥物載體和/或賦形劑的藥物制劑，所說的活性藥物成分是選自羅氟司特、羅氟司特的鹽、羅氟司特的N-氧化物以及其鹽的化合物。

羅氟司特是式I化合物的INN，

其中，R1是二氟甲氧基，

R2是環(huán)丙基甲氧基和

R3是3，5-二氯吡啶-4-基，

這種化合物的化學(xué)名是N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：羅氟司特)。羅氟司特N-氧化物的化學(xué)名為3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺。

在國際專利申請WO?95/01338中描述了這種式I的化合物、其鹽、N-氧化物、其鹽以及這些化合物作為磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑的應(yīng)用。

對于式I化合物而言適宜的鹽-取決于取代基-是所有的酸加成鹽，特別是所有與堿形成的鹽，可特別提及的是無機和有機酸和堿的藥理學(xué)上可接受的鹽即藥學(xué)技術(shù)中所用的鹽。可以用普通技術(shù)人員公知的方法將藥理學(xué)上不可接受的鹽，例如可能是工業(yè)規(guī)模下制備本發(fā)明化合物的方法的初始產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化成藥理學(xué)上可接受的鹽。一方面，這些適宜的物質(zhì)可以是與酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、D-葡萄糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、蕈酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸、或3-羥基-2-萘甲酸形成的水溶和水不溶的酸加成鹽，以等克分子比例的量使用該酸來制備所說鹽，或者根據(jù)所說的酸是一元還是多元的以及根據(jù)需要那一種鹽對其進行變化。

另一方面，與堿形成的鹽也特別合適。可以提及的堿鹽的實例有鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍鎓鹽，還是可以用等克分子比例量的堿來制備鹽或者可以對其進行變化。

本發(fā)明藥物制劑中活性藥物成分的比例(以最終藥物制劑的重量為基礎(chǔ)的重量百分比；w/w)通常為0.001至50重量％。活性藥物成分的比例優(yōu)選地高至1重量％。

本發(fā)明適于局部給藥的藥用載體和/或賦形劑優(yōu)選普通技術(shù)人員公知的與用于皮膚給藥(＝皮膚病學(xué))的藥物制劑有關(guān)的常規(guī)載體和/或賦形劑。可提及的實例有適于制備撲粉、乳劑、混懸液、噴霧、油類物質(zhì)、軟膏、含脂軟膏、乳膏、糊劑、凝膠、泡沫或溶液、以及經(jīng)皮治療系統(tǒng)的載體和/或賦形劑。

本發(fā)明的局部藥物制劑可以用普通技術(shù)人員熟悉的方法進行制備。