[發明專利]2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯-4-甲醛的金屬鹽

無效

• 申請號: 200910003251.4
• 申請日: 2006-07-10
• 公開（公告）號: CN101468972A
• 公開（公告）日: 2009-07-01
• 發明（設計）人: G·塞德爾邁爾;D·格里勒
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本申請為2006年7月10日提交的、發明名稱為“2’-(1H-四唑-5-基)-1，1’-聯苯-4-甲醛的金屬鹽”的PCT申請PCT/EP2006/006730的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2007年12月26日，申請號為200680023070.2。

技術領域

本發明涉及制備降血壓藥例如纈沙坦的方法或過程、新的中間體以及所述合成中的過程步驟。

背景技術

酶血管緊張肽轉變酶(ACE)催化十肽血管緊張肽I水解為八肽血管緊張肽II。后者參與了引起血壓升高的多種生理學機制。很多這些機制是通過血管緊張肽II與血管緊張肽受體AT₁結合開始的。

血管緊張肽II與該受體結合的多種抑制劑是已知的—例如纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、佐拉沙坦和沙普立沙坦。通過阻斷結合并且因此活化AT₁受體，這些活性化合物可以降低血壓。因此，這些和其它相當的化合物通常被稱為血管緊張肽II受體拮抗劑或近來被稱為血管緊張肽受體阻斷劑(ARB)。

除了替米沙坦、依普羅沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有下列部分式A的藥效基團形式的通用結構特征，

其中，波浪線表示結合到分子剩余部分的位置(其也可以以互變異構體形式存在(平衡或完全)，在四唑環1-位的氫代替了在該環2-位的氫；對于其中可能具有此類互變異構現象的以下提及的任何化合物也是真實的并且因此在任何情況中將不會特別提及)。

PCT申請WO?05/014602?A1描述了制備用于此類通用基團和最終藥物活性化合物(例如上文提及的ARB，例如纈沙坦)的合成中的中間體的過程。因此，描述了式I的醛的合成，將其直接或通過一步或多步進一步的反應步驟和中間體進一步反應生成多種藥物活性物質例如ARB，例如纈沙坦。

在WO?2005/014602描述的反應中，將羥基甲基前體氧化為式I的醛后得到的式I的粗產物用于隨后的還原性胺化，例如用L-纈氨酸。

當制備得到式I的醛并且將其用于隨后的反應步驟中時，在工業范圍制備的情況中，其包含顯著量的水，即直到現在認為方便使用“濕”形式的所述醛。

本發明將要解決的問題依然是尋找改善的過程和/或中間體以改善ARB(特別是纈沙坦)的制備過程，該過程尤其用于工業范圍的制備過程。

發明內容

現在令人驚奇地發現通過使用式I的醛的鹽，該過程依然可以更具有優勢，所述的式I的醛的鹽更方便地使用干燥形式的醛。這引起了大工業范圍的生產改善并且甚至在該制備過程中更好的操作。式I化合物的鹽的使用使得通過本發明的過程制備包含上文所示的式A的藥效基團的藥物成為可能，所述的本發明的過程包括式I的中間體作為陰離子與陽離子一起制備并且因此獲得鹽形式，特別是下文所示的式IA。

此類鹽非常穩定，可以非常方便地干燥并且在隨后步驟中使用它們的干燥形式產生了非常好的確定的過程，在隨后的中間體中引進了非常低量的雜質例如原料并且因此促進了這些隨后的中間體在最終產物的合成中的應用。

式I的醛的鹽可以被大量干燥、處理、貯存、運輸、制備和/或反應。它們進行隨后的反應，例如通過例如上文和下文描述的還原性胺化，得到的連續產品的產率和/或質量改善，因此促進了經濟和(產生更少的副產物并且因此需要更少的損耗及能量(例如對于處理))生態學改善的過程設計。因此，它們促進了安全和有利的過程。

本發明涉及制備式IA的醛的鹽或其互變異構體的過程或方法，

其中[Kat]ⁿ⁺是陽離子并且n是1、2、3、4、5或6，優選是1、2或3，包括從包含上文所示的式I化合物和提供陽離子的材料的溶液中形成并且分離所述的鹽。