[發明專利]具有磺酰胺基甲酰胺哌嗪結構的DPP-IV抑制劑

有效

• 申請號: 200910002720.0
• 申請日: 2009-01-14
• 公開（公告）號: CN101486689A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/32
• 分類號: C07D295/32;A61K31/495;A61P3/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及具有磺酰胺基甲酰胺哌嗪結構的DPP-IV抑制劑、其藥學上可接受的鹽或其異構體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預防糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物中的應用。

2、背景技術

糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病。基本分為四類，包括：I型(胰島素依賴型)、II型(非胰島素依賴型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病屬于原發性糖尿病，是最常見的兩種形式，由遺傳和環境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分復雜，但歸根到底是由于胰島素絕對或相對缺乏，或胰島素抵抗。其特點為由于胰島素的絕對或相對不足和靶細胞對胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、蛋白質、脂肪、電解質和水的代謝紊亂。

近年來，由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過1.2億人，我國患者人群居世界第二。據統計，中國已確診的糖尿病患者達4000多萬，并以每年100萬的速度遞增。其中，I型糖尿病患者占10％，II型糖尿病患者占90％。糖尿病成了人們日益關注的公共衛生問題。

目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對于II型糖尿病的治療，主要的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類、雙胍類、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用藥。雖然其具有良好的療效，但藥物在降低高血糖方面不能維持長期療效，不能針對病因而有效緩解病情。許多抗糖尿病藥物最初能夠很好控制血糖，但隨著用藥治療的延續則不能保持療效，這就是人們采用聯合療法或改用其他不同類別藥物的主要因素之一，而現有抗糖尿病藥物缺乏長期有效的主要原因是由于它們的作用機制是增加靶組織對胰島素作用的敏感性或提高胰腺產生胰島素的活性，卻對胰腺β細胞功能衰減這一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。

二肽酶-IV(DPP-IV)是一種涉及多種生物學功能的細胞表面蛋白。DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物。它通過抑制DPP-IV活性，保護了GLP-1和GIP等的活性，促進胰島素分泌，降低血糖的同時具有保護β細胞功能的作用，且不會引起低血糖和體重增加等副作用。

目前上市的DPP-IV的抑制劑格列齊特為第二代口服磺脲類降糖藥，其降血糖作用是甲苯磺丁脲(第一代磺脲類降糖藥)的3～30倍，主要用于治療胰島功能尚存的輕度、中度2型糖尿病，其降糖作用較強，但臨床上有嚴重的遷延性低血糖及肝腎功能障礙。另一上市的DPP-IV的抑制劑sitagliptin?phosphate，有較好的安全性和耐受性，目前還沒有發現使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀。然而藥物品種有限，不能滿足臨床需要，急需開發更多的DPP-IV的抑制劑的藥物來滿足臨床用藥。

格列齊特及sitagliptin的結構式如下所示：

格列齊特????????????????????????????????????????sitagliptin

3、發明內容

為了解決上述問題，進一步改良和優化DPP-IV的抑制劑，本發明人經過大量的試驗研究提供了一類新的DPP-IV的抑制劑。

本發明的技術方案如下：

本發明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體：

其中：R¹代表氫原子或C_1-6烷基；

R²代表氫原子，鹵素原子或C_1-6烷基；

R³代表氫原子，鹵素原子，羥基，氰基，被鹵素原子取代或未被取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基；

Ar代表被1～5個R⁴取代或未被取代的苯基，其中R⁴獨立地選自：鹵素原子，羥基，氰基，被鹵素原子取代或未被取代的C_1-6烷基、C_1-6烷氧基。

優選的化合物為：

其中：R¹代表氫原子，甲基或乙基；

R²代表氫原子，氟原子，氯原子或C_1-4烷基；