[發明專利]有機化合物

無效

• 申請號: 200910002292.1
• 申請日: 2005-11-03
• 公開（公告）號: CN101665498A
• 公開（公告）日: 2010-03-10
• 發明（設計）人: P·赫恩;B·科克;M·穆茲
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: C07D498/22
• 分類號: C07D498/22
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本申請是中國專利申請200580037222.X的分案申請，原申請的申請日 是2005年11月3日，發明名稱是“有機化合物”。

本發明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢 菌素晶型II的制備方法、含有N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的組合物以及 N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上 的用途。

本發明涉及無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，無定形N-苯甲酰基-星形 孢菌素的制備方法、含有無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的組合物以及無 定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在溫血動物特別是人的診斷方法或治療上的 用途。

發明背景

藥物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗腫瘤劑。一般而言，N-苯甲酰基- 星形孢菌素的制備在本領域是已知的。但是，我們也知道相同藥物的不同 晶型在藥物的某些重要性質上可能有實質差異。因此，對于N-苯甲酰基- 星形孢菌素的新的固體形式以及新的制備方法有著持續的需要。

發明概述

一方面，本發明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。優選地， N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II?X-射線衍射圖譜有如圖1描述的2θ衍射 角為8.7±0.2的衍射峰。

另一方面，本發明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固體形式的組 合物，其中有至少80％固體重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如圖1描述 的有2θ衍射角為8.7±0.2衍射峰的晶型II。提供了不同實施方案及變體。

另一方面，本發明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可藥 用載體或稀釋劑的藥物組合物。優選地，藥物組合物用于口服施用。

另一方面，本發明還涉及無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，無定形N- 苯甲酰基-星形孢菌素和包含無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的組合物的制 備方法。

另一方面，本發明提供了包括預防或治療有效量的無定形N-苯甲酰基 -星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。本發明該方面的藥 物組合物可以制成制劑，例如用于口服施用。

另一方面，本發明提供了星形孢菌素的純化方法。

另一方面，本發明提供了由星形孢菌素與苯甲酸酐反應的N-苯甲酰基 -星形孢菌素的制備方法。本方法任選地進一步包含在反應溶液中加入晶種 以制備N-苯甲酰基-星形孢菌素的無定形物或晶型II。

另一方面，本發明提供了涉及將含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液噴 霧干燥制備無定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。

還提供了包含預防或治療有效量的由描述的方法制備的無定形N-苯 甲酰基-星形孢菌素和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。

另一方面，本發明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制備方法， 該方法包括：

(a)提供在質子溶劑或非質子溶劑中的N-苯甲酰基-星形孢菌素溶液；

(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作為晶種，用醇溶劑接觸反應 混合物以形成沉淀；和

(c)分離沉淀物，其為N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。還提供了不 同的實施方案和變體。

附圖簡述

圖1顯示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的X-射線粉末衍射圖譜。

圖2顯示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的特征紅外圖譜。

圖3顯示了純無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射線粉末衍射圖 譜。

圖4顯示了基本無定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射線粉末衍射 圖譜。

發明詳述

除非另有定義，本文使用的所有專業及科學術語與本發明所屬技術領 域的普通技術人員通常理解的意義相同。盡管任何與本文描述的相似或等 效的方法與材料可用于本發明的實踐或試驗中，但是本文描述優選的方法 與材料。

為了本發明的目的，對以下術語定義如下：

結晶化合物，本文稱之為“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星 形孢菌素的晶型II。可通過X-射線粉末衍射和/或紅外光譜表現其特征。 以下將進一步描述。

“可藥用的”意指在制備藥物組合物時可使用，通常是無毒的，且非 生物不利的，包括可獸用的和/或人用的。

“反溶劑”是加入現有的物質的溶液后可降低該物質的溶解度的溶劑。