[發明專利]MEK1蛋白阻斷物在制備抗病毒藥物中的應用

無效

• 申請號: 200910001250.6
• 申請日: 2009-01-16
• 公開（公告）號: CN101474198A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 彭宜紅;張浩;羅志軍
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/7088
• 分類號: A61K31/7088;A61P31/22
• 代理公司: 北京匯澤知識產權代理有限公司
• 代理人: 張 瑾

技術領域

本發明屬于生物技術領域，涉及一種蛋白阻斷物在制備抗病毒藥物中的應 用，具體涉及MEK1蛋白阻斷物在制備抗病毒藥物中的應用。

背景技術

目前應用的抗病毒藥物主要有2類。一類是針對病毒自身成分設計的抗病 毒藥物，目前應用的抗病毒藥物多屬于這一類，如拉米夫定，是一種核苷類似 物，可抑制病毒的DNA合成，其抗病毒作用明確。但這類藥物針對病毒的核 酸成分，易導致病毒變異而形成耐藥性。另一類是宿主天然抗病毒物質來源的 抗病毒藥物。目前在臨床中應用的主要是干擾素，其主要與其他抗病毒藥物聯 合應用，僅用于病毒性肝炎等疾病的治療，且有較嚴重的毒副作用。目前使用 的抗病毒藥物遠遠不能滿足實際工作的需要。因此，尋找一種具有抗病毒譜更 廣、能克服病毒變異和毒副作用等問題的新型抗病毒藥物，是當前亟需解決的 重要問題。

如參考文獻1-3所述，目前的抗病毒藥物多局限于“病毒”本身單一因素， 而嚴重地忽略了病毒與宿主細胞相互作用這一重要環節。如參考文獻4和5所 述，細胞RAF/MEK/ERK信號級聯通路在病毒增殖過程中具有重要的作用。ERK 通路是由RAF、MEK和ERK三組主要蛋白構成的三級激酶級聯通路。受外界 因素刺激，上述三組蛋白由前到后依次順序激活，最終，以ERK蛋白磷酸化標 志著整個通路的活化，而活化的ERK蛋白進一步作用不同的底物，發揮對細胞 生長、代謝、增殖、分化等一系列重要的生理功能。此外，該通路也與腫瘤的 發生、病毒感染和復制等過程密切相關。

2001年Pleschka等發現(如參考文獻6和7所述)，甲型流感病毒進入宿 主細胞復制時可引起RAF/MEK/ERK信號級聯通路活化。用作用于MEK1/2的 抑制劑U0126可阻斷RAF/MEK/ERK信號級聯通路活化，并使甲型流感病毒產 量下降90％以上，證明病毒的增殖依賴激活的宿主細胞RAF/MEK/ERK信號級 聯通路。根據參考文獻8-18的記載，甲型流感病毒、單純皰疹病毒II型(HSV-2)、 Borna病病毒、痘病毒、人類免疫缺陷病毒1型、柯薩奇病毒、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和戊型肝炎病毒(HEV)等重要病毒的復制 都依賴RAF/MEK/ERK信號級聯通路的活化作用。

MEK蛋白在RAF/MEK/ERK信號級聯通路活化過程中起著承上啟下的關鍵 作用。MEK蛋白有MEK1和MEK2兩種亞型，二者具有不完全重疊的生理功能， 但二者在病毒復制中各自的功能尚不清楚。目前，由于缺乏分別針對MEK1或 MEK2的特異性抑制劑，所以研究該通路的病毒復制功能時，主要是通過應用 MEK1/2抑制劑(U0126或PD98059)進行的。但此類抑制劑對MEK1和MEK2 無選擇性，對二者的活性均有抑制作用，以MEK1/2抑制劑為基礎開發的抗病毒 藥物對MEK1和MEK2各自的生理功能均有影響，因此此類藥物有一定的毒副 作用。

本發明涉及的參考文獻：

[1]De?Clercq?D，Vercruysse?J，Kongs?A，et?al.Efficacy?of?artesunate?and praziquantel?in?Schistosoma?haematobium?infected?schoolchildren.Acta?Trop?2002， 82：61-66.

[2]Mansky?L?M.Mutagenic?outcome?of?combined?antiviral?drug?treatment during?human?immunodeficiency?virus?type?1?replication.Virology?2003， 307：116-121.

[3]Ptak?RG.HIV-1?regulatory?proteins：targets?for?novel?drug?development. Expert?Opin?Investig?Drugs?2002，11：1099-1115.

[4]Avruch?J.MAP?kinase?pathways：The?first?twenty?years.Biochimica?et Biophysica?Acta?2007，1773：1150-1160.