[發(fā)明專利]阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗腫瘤中的用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910001175.3
• 申請(qǐng)日: 2009-01-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101787064A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 高峰;徐峻
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 高峰;徐峻
• 主分類號(hào): C07H19/09
• 分類號(hào): C07H19/09;A61K31/7068;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京中北知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11253
• 代理人: 盧業(yè)強(qiáng)

1.阿糖胞苷衍生物，其特征在于：所述阿糖胞苷衍生物是具有下述通式(I)的化合物：

通式-I

其中，X是OH；

其中，A是多靶藥中的第二片藥物基或功能基，用下式中的任意一個(gè)結(jié)構(gòu)式表示：

R¹是H；R²是硝基、氨基、鹵素原子基、腈基、羧基和酰胺基中的任意一種；

L是連接單元，用下面的任意一種結(jié)構(gòu)單元表示：

其中，n＝0，1-5；m＝0，1-18；曲線?表示上述連接單元L與其相鄰基?團(tuán)以共價(jià)鍵相連；所述連接單元L中苯環(huán)或環(huán)己烷環(huán)上的兩個(gè)基團(tuán)為鄰位、間位或?qū)ξ幌噙B。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿糖胞苷衍生物，其特征在于：所述阿糖胞苷衍生物的結(jié)構(gòu)式是下述結(jié)構(gòu)式的任意一種：

。

3.權(quán)利要求1中通式(I)所示的阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括如下步驟：

(1)將水楊酸與脂肪族二元醇混合，然后滴加3～5滴濃硫酸，加熱至80℃反應(yīng)4～12個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干或通過(guò)柱層析色譜提純，得到第一中間產(chǎn)物(B)；

(2)將步驟(1)的第一中間產(chǎn)物(B)溶于CH₂Cl₂或四氫呋喃，然后加入酸酐化合物和DMAP，加熱回流反應(yīng)5～12小時(shí)或室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到的第二中間產(chǎn)物(C)不經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)；?

(3)將阿糖胞苷、第二中間產(chǎn)物(C)、PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫?cái)嚢?2～24小時(shí)，反應(yīng)液直接通過(guò)柱層析色譜提純得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒃摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液減壓蒸干，再通過(guò)柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的權(quán)利要求1中通式(I)所示的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于：所述脂肪族二元醇為乙二醇、丁二醇、1，6-己二醇、1，8-辛二醇、1，10-癸二醇和1，12-十二二醇中的任意一種；所述酸酐化合物為丁二酸酐、鄰苯二甲酸酐、戊二酸酐和二甘醇酐中的任意一種。

5.權(quán)利要求1中通式(I)所示的阿糖胞苷衍生物的合成路線，包括以下步驟：

(1)水楊酸和碳酸鈉溶于3-氯丙醇中，加熱回流2.5小時(shí)，得到的反應(yīng)液倒入冷水中分層，用NaHCO₃溶液洗滌有機(jī)層至弱堿性，有機(jī)層再用少量飽和鹽水洗滌后，加入無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得到第三中間產(chǎn)物(D)，直接用于下一步反應(yīng)；

(2)將第三中間產(chǎn)物(D)溶于CH₂Cl₂或四氫呋喃中，然后加入酸酐化合物和DMAP，室溫下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，過(guò)濾反應(yīng)液，濾液減壓蒸干，得到的第四中間產(chǎn)物(E)直接用于下一步反應(yīng)；

(3)將阿糖胞苷、第四中間產(chǎn)物(E)、PyBOP和DMAP溶于DMF，室溫?cái)嚢?2～24小時(shí)，反應(yīng)液直接通過(guò)柱層析色譜提純得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物或?qū)⒃摲磻?yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯液用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液減壓蒸干，再通過(guò)柱層析色譜提純，得到通式(I)的阿糖胞苷衍生物。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的權(quán)利要求1中通式(I)所示的阿糖胞苷衍生物的合成路線，其特征在于：所述酸酐化合物為丁二酸酐。