[發明專利]羊毛甾-8,24-二烯-3-醇的藥學用途

有效

• 申請號: 200880130708.1
• 申請日: 2008-08-05
• 公開（公告）號: CN102112133A
• 公開（公告）日: 2011-06-29
• 發明（設計）人: L·F·皮亞諾夫斯基;J·B·卡利克斯托;P·C·萊亞爾;C·P·查維斯
• 申請（專利權）人: 阿馬佐尼亞菲托藥品有限公司
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;劉健

發明領域

本發明一般來說涉及四環萜烯醇家族的羊毛甾-8，24-二烯-3-醇通過抑制某些酶而作為抗炎、抗癌和/或鎮痛藥的藥學用途，所述酶的活性與某些類型的癌癥的增生相關。

在下文中，將會經常提到化合物大戟醇，它是羊毛甾-8，24-二烯-3-醇家族的一個成員，應當知道，這僅僅是為了便于參考的原因，因此，沒有其它羊毛甾-8，24-二烯-3-醇化合物排除在本發明之外。

發明背景

癌癥是一組超過100種疾病的名稱，所述疾病通常具有侵襲組織和器官的細胞的無組織生長，而且可蔓延至身體的其它區域，這稱為轉移。

不同種類的癌癥對應于不同種類的體細胞。例如，有若干種類的皮膚癌，因為皮膚是由不止一種細胞構成的。如果癌癥始于上皮組織，例如皮膚或黏膜，就稱為癌。如果它始于結締組織，例如骨、肌肉或軟骨，就稱為肉瘤。將一種癌癥與其它癌癥區分開來的其它表征是細胞增殖速率以及它們侵襲鄰近或遠離其起源的其它組織和器官的能力。

C類蛋白激酶(PKC)包括其功能和調節都高度保守的一組蛋白激酶。激酶也稱為磷酸轉移酶，它們將來自其底物的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化并調節多種細胞活性，包括基因表達、有絲分裂、細胞移動、代謝和程序細胞死亡(細胞凋亡)。PKC在激活之前經過磷酸化，這個過程發生在它從細胞溶質轉移到原生質膜期間。它們的激活和從細胞溶質向原生質膜的轉移過程的發生是為了響應二酰基甘油(DAG)的瞬時增加，或響應通常存在于植物中的稱為佛波酯的外源物質。

PKC家族包括12個同種型，分為3亞類：常規型(cPKC，鈣依賴型并由DAG和磷脂酰絲氨酸激活)、原始型(nPKC，鈣獨立型，但由DAG和磷脂酰絲氨酸激活)和非典型型(aPKC，鈣獨立型并由磷脂酰絲氨酸激活，而不是由DAG激活)。在一個細胞內，在向細胞膜轉移前后，同種型的分布不同，文獻表明，PKC在膜和核的細胞質區室(citoplasmatic?compartment)的亞細胞位置的差異可影響某種細胞相關的各同種型的功能。

近年來，若干研究已經證明了PKC的異常激活與包括類風濕性關節炎、多發性硬化、大腸炎和不同種類的癌癥在內的病理過程的發展之間的關系。近來，有關PKC涉及癌癥的假說已經得到眾多關注，尤其是根據以下發現：這些酶是腫瘤天然促進劑佛波酯的底物。絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(包括PKC)的增加或降低的激活、或者由它們所調節的轉錄因子的增加或降低的激活，可導致細胞無組織生長，誘導癌癥過程。就這個意義而言，許多研究已經證明，在PKC激活之后，發生轉錄因子磷酸化的增加，其中，核因子κB(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)反過來又調節對腫瘤發展具有重要性的若干蛋白質的表達，所述蛋白質包括環加氧酶-2(ciclooxigenase-2，COX-2)。這樣，所述胞內途徑的激活或阻遏，天然化合物可干擾異常細胞的生長和增殖。

佛波酯來源于四環二萜并且似乎局限在大戟科(Euphorbiaceae)和瑞香科(Thymelaceae)植物中。因為它們具有特定的促進腫瘤的誘導作用和促炎作用，所以頻繁地對這些化合物進行研究。調節佛波酯促進腫瘤的誘導作用的分子機制不同于觸發炎性活性的機制。促進腫瘤的誘導作用看來與它們在PKC激活中替代DAG的能力相關，并且還與它們刺激RNA蛋白和DNA蛋白的合成、作為促有絲分裂劑和刺激細胞生長的能力有關。對于促炎活性，佛波酯動員磷脂，釋放花生四烯酸并引起前列腺素的分泌，導致組織的炎性反應。佛波酯、尤其是TPA(十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)的局部應用，已經增進了對炎癥過程和癌癥的相關分子機制的了解。

在臨床前試驗的不同時期，已經測試了某些PKC抑制劑用于治療癌癥。它們中的一種是enzastaurin(LY317615)，它在口服給予時顯示出重要活性，并在不同癌癥模型中、在體外和體內顯示出功效(Journal?of?Investigative?Dermatology(2006)126，1641-1647；Cancer?Res(2005)65：7462-7469；MoI?Cancer?Ther.(2006)5：1783-1789)。