[發明專利]BCL-2蛋白表達劑、細胞凋亡抑制劑和表皮細胞的紫外線DNA損傷防止劑

無效

• 申請號: 200880129399.6
• 申請日: 2008-05-23
• 公開（公告）號: CN102036674A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發明（設計）人: 田北雅夫
• 申請（專利權）人: 有限會社西原
• 主分類號: A61K36/48
• 分類號: A61K36/48;A61K8/97;A61Q19/06
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 苗堃;金世煜

技術領域

本發明涉及皮膚等細胞中BCL-2蛋白表達劑、細胞凋亡抑制劑和表皮細胞的紫外線DNA損傷防止劑。

背景技術

甘草是眾所周知的一種生藥，其被用作藥用或甜味劑原料，也可以作為化妝品等皮膚外用劑的成分使用。而且，已知用水或醇水溶液等水性溶劑提取的甘草葉的提取物具有促進皮膚的成纖維細胞的骨膠原產生的作用。

通過這種作用，甘草提取物促進真皮中產生纖維狀骨膠原，保持皮膚張力，并通過骨膠原維持水分保持機制，從而防止皮膚的老化(專利文獻1)。

此外，還已知，甘草提取物抑制皮膚中由于紫外線損傷而生成的黑色素，促進黑色素的排泄，作為這種甘草提取物，已知有用水提取過濾甘草的根和根莖，將分取的水中不溶的水提取殘渣作為原料，以該乙醇提取物作為有效成分使用的皮膚化妝品(專利文獻2)。

此外，作為本申請的發明者的現有技術，已知有，通過純化提高甘草中所含美白成分的純度，尤其是精選甘草甙以外的美白成分，即通過酪氨酸酶抑制活性以外的作用提高美白效果的美白性皮膚外用劑(專利文獻3)。

可是，皮膚的其它的細胞死亡的細胞凋亡，如也被稱為程序性細胞死亡一樣，與壞死不同，是各種疾病的成因，是使疾病的癥狀進展的生命現象。因此，迫切期望用于調整伴隨疾病的細胞凋亡的技術，還要開發藥物。

例如，眾所周知的是，在癌癥疾病的治療等中，在對皮膚照射放射線時，或在含紫外線強的太陽光線日常性照射皮膚時，在正常細胞中的也誘導出細胞凋亡。

由于考慮到如果可以抑制這種正常細胞和疾病組織的細胞的細胞凋亡，不僅對于治療效果而且對于日常的防紫外線對策都有利，因此人們進行了對細胞凋亡抑制劑的開發。

作為抑制細胞凋亡的基因，可以列舉BCL-xL、BCL-2、BCL-w、IAP等。

這其中，BCL-2基因位于染色體18q21.3，由于最初發現于濾泡性淋巴瘤(Bcell?lymphoma/leukemia)，因此命名為“BCL”，該基因編碼的約26kD的蛋白被稱為“BCL-2蛋白”。

BCL-2蛋白被表達于細胞質(包括核膜周圍)中，在正常細胞中，存在于線粒體的外膜表面，起細胞凋亡抑制因子的作用，尤其是存在腫瘤細胞等異常時，甚至在正常細胞中，在神經系統、腸粘膜、表皮基底層等中都被發現有該蛋白。

此外，已知的是BCL-2基因是色素干細胞的維持所必需的基因，其缺損導致毛發變白。即，毛囊的色素干細胞，與生成黑色素的已成熟的色素細胞一起成長，然而根據BCL-2缺損小鼠的實驗結果，經過發育，局部存在于微環境中的成黑色素細胞在作為色素干細胞進入到休眠狀態的瞬間，BCL-2基因對于生存是必需的。

而且，還已知，在BCL-2基因缺損小鼠中，還發現以黑色素細胞的細胞凋亡引起的體毛的白色化為代表，在神經系統、淋巴細胞、小腸等各種組織中的細胞凋亡的亢進，腎功能衰竭等癥狀，人們了解了BCL-2的功能對于這些組織和細胞的維持十分重要(專利文獻4)。

此外，BCL-2在身體的許多組織中被正常表達，因此起著維持長命細胞生存的生理學功能。已知，在生存被BCL-2調節的細胞的類型中，有在免疫化期間形成的“記憶(memory)”、成為淋巴細胞、控制腦內和肌肉和器官功能的末梢神經內的多種類型的神經元、骨髓細胞、存在于皮膚、胃腸管內側的吸收細胞的干細胞(專利文獻5)。

專利文獻1：特開2000-191498號公報(權利要求1)

專利文獻2：特開平10-194959號公報(段落0005、段落0014)

專利文獻3：特開2006-028157號公報(段落0016)

專利文獻4：特開2002-080382號公報

專利文獻5：特開2003-176236號公報

發明內容

但是，就上述的BCL-2蛋白的表達性或細胞凋亡的抑制性而言，并沒有關于前述甘草提取物的相關認識，專利文獻1～3中所認識到的美白作用和老化防止作用與由于BCL-2蛋白的表達(以下，有時也簡稱BCL-2的表達、或BCL-2表達)而引起的抗細胞凋亡性作用不同，是由于對活細胞的骨膠原產生的促進和抑制黑色素產生的作用而引起的。

作為這種甘草的水性溶劑提取物的利用技術，存在以下問題，即還沒有技術上確立被紫外線等損傷的表皮細胞的BCL-2蛋白的表達性和異常細胞凋亡的抑制。