[發明專利]經皮吸收貼劑

無效

• 申請號: 200880117612.1
• 申請日: 2008-12-09
• 公開（公告）號: CN101873859A
• 公開（公告）日: 2010-10-27
• 發明（設計）人: 山本昌;坂根稔康;勝見英正;神山文男;權英淑
• 申請（專利權）人: 考司美德制藥株式會社
• 主分類號: A61K31/663
• 分類號: A61K31/663;A61K9/70;A61K47/10;A61K47/28;A61K47/32;A61P19/08;A61P19/10
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 李貴亮

技術領域

本發明涉及一種經皮吸收貼劑，尤其涉及用于治療骨中鈣代謝異常的經皮吸收貼劑。

背景技術

口服及注射二磷酸鹽類藥物一般用于骨質疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥的治療。(專利文獻1)

但是，口服二磷酸鹽類藥物制劑缺點在于口服給藥時吸收率極低(1～2％)，并且在飲食的同時服藥時吸收率進一步下降80～90％。另外，二磷酸鹽類藥物對胃和食道有強烈的的粘膜損傷，為了避免對粘膜的傷害，服藥后需要保持直立狀態30分鐘，這對占骨質疏松癥患者70％的高齡患者而言是很大的負擔。而注射劑需要由醫生及護士注射給藥花費時間且費用較高，注射時若不消毒會引發細菌感染，另外注射劑也有在注射后二磷酸鹽血藥濃度一時過高等缺點。

因此，為了對臥床不起的高齡患者也能方便給藥，服藥后不需要保持直立狀態的藥物經皮吸收制劑有待開發。然而，涂劑、軟膏劑、乳膏劑、巴布劑、貼片等經皮吸收貼劑的研究開發目前幾乎沒有。(專利文獻2-4)

專利文獻1：特公表2000-517324號公報

專利文獻2：特開2004-250330號公報

專利文獻3：特開2004-250423號公報

專利文獻4：特開2006-213658號公報

本發明是在涂劑、軟膏劑、乳膏劑、巴布劑、貼片等經皮吸收貼劑中含有有效成分二磷酸鹽類，發現制劑中二磷酸鹽類能夠被經皮吸收而能夠作為治療骨中鈣代謝異常的經皮吸收制劑來完成了本發明。

發明內容

本發明目的在于解決上述問題，提供一種經皮吸收性好、安全性高及使用性好、用于治療骨質疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥等骨中鈣代謝異常性疾病的經皮吸收貼劑。

本發明的貼片型經皮吸收制劑為將二磷酸鹽或其衍生物和丙烯酸類粘合劑組成的藥物制劑層涂布于背襯層的一面上而得到的制劑。

所述二磷酸鹽為常用于治療骨質疏松癥、畸形性骨炎、惡性骨腫瘤引起的高鈣血癥等骨中鈣代謝異常性疾病的藥物。例如阿屈膦酸鹽、英卡膦酸鹽、羥乙磷酸鹽、奧帕膦酸鹽、氯屈膦酸鹽、唑來磷酸，替魯膦酸鹽、奈立膦酸鹽、氨羥二磷酸二鈉，利塞膦酸鹽等。

所述二磷酸鹽也可以是二磷酸鹽上的氨基和聚乙二醇、氨基酸、碳酸等反應得到的衍生物。這些衍生物與二磷酸鹽相比經皮吸收性稍差但皮膚刺激性有明顯改善，實用性更好。

衍生物的合成方法沒有特殊限定，一般常用的方法既可。例舉如下：

(1)通過作為氨基反應型活化聚乙二醇的甲氧基-聚乙二醇-N-琥珀酰亞胺酯與二磷酸鹽的氨基反應得到聚乙二醇修飾的二磷酸鹽。

(2)通過氨基由t-Boc(叔丁氧羰基)保護的N-t-Boc-氨基酸與羥基琥珀酰亞胺酯反應得到N-t-Boc-氨基酸-羥基琥珀酰亞胺酯(氨基反應活化型N-t-Boc-氨基酸)。然后，將制得的N-t-Boc-氨基酸-羥基琥珀酰亞胺酯與二磷酸鹽的氨基反應，得到N-t-Boc-氨基酸二磷酸鹽，去保護化(t-Boc消除)，制得氨基酸二磷酸鹽。

(3)脂肪酸和羥基琥珀酰亞胺酯反應得到脂肪酸-羥基琥珀酰亞胺酯(氨基反應活化型脂肪酸)。然后脂肪酸-羥基琥珀酰亞胺酯與二磷酸鹽的氨基反應得到脂肪酸二磷酸鹽。

所述經皮吸收制劑可以使用一般常見的任何經皮吸收制劑(皮膚外用制劑)。例如，貼片類經皮吸收制劑、巴布劑類經皮吸收制劑、軟膏劑、乳膏劑、涂劑、口腔劑、滴眼劑、栓劑等，其中優選貼片類經皮吸收制劑。

所述貼片類、巴布劑類經皮吸收制劑等，是指一般由基質中溶解分散二磷酸鹽或其衍生物的組成物涂布于背襯層的一面上。

所述背襯層沒有特殊的限制，一般采用貼片類經皮吸收制劑、巴布劑類經皮吸收制劑等所使用的背襯材料。例如，醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、氯乙烯基類樹脂、氯化亞乙烯樹脂、醋酸乙烯-氯乙烯共聚物、聚酰胺樹脂、聚酯樹脂、ABS樹脂、SIS樹脂、SEBS樹脂、氨基甲酸樹脂、硅樹脂以及鋁箔等。此外，所述的背襯材料可以是由上述材料的纖維的織布或不織布，也可以是上述材料的膜材、織布或不織布復合而成。

所述的基質沒有特殊的限制，可以使用經皮吸收制劑中常用的基質，例如貼片型經皮吸收制劑中使用的粘合劑，由于需要對皮膚具有良好的粘合性并且能夠剝離，剝離后皮膚上沒有殘留，因此優選丙烯酸樹脂及橡膠類樹脂。此外，巴布劑類經吸收制劑，一般使用水溶性樹脂與水組成的基質。

所述的丙烯酸類粘合劑，優選4-18個碳原子的脂肪醇與(甲基)丙烯酸形成的酯即烷基(甲基)丙烯酸酯的共聚物以及烷基(甲基)丙烯酸酯與官能性單體的共聚物。