[發明專利]以左手香萃取物治療發炎及發炎相關疾病之組合物及方法

無效

• 申請號: 200880115580.1
• 申請日: 2008-09-17
• 公開（公告）號: CN101854944A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 翁啟惠;鄭義循;余惠敏;鄭婷仁;吳宗益;方俊民
• 申請（專利權）人: 梁啟銘
• 主分類號: A61K36/53
• 分類號: A61K36/53;A61K36/18;A61K31/337
• 代理公司: 北京連和連知識產權代理有限公司 11278
• 代理人: 賀小明

相關申請案

本揭示內容納入參考美國暫時申請案第60/973,164號(2007年9月17日申請)并主張其巴黎公約優先權。

背景技術

左手香(Plectranthus?amboinicus(PA))是一種用于咳嗽、喉嚨痛、及鼻塞之傳統中藥，但其亦可用于諸多其它病癥，諸如，感染、風濕、及胃脹氣。盡管PA之化學組成已有廣泛之研究，其用于抑制AP-1結合之活性成分卻尚未獲得報告。

轉錄因子活化蛋白-1(AP-1)借著結合位于目標基因啟動子區域中之共有的DNA辨識序列TGA(C/G)TCA(亦稱為TPA反應組件(TRE))而調控各種不同基因之表現。在哺乳動物細胞中，AP-1復合物主要是由Fos及Jun相關蛋白之成員而形成。AP-1蛋白含有稱為bZIP域之特征性胺基酸序列。此蛋白域有兩個部份；其含有螺旋構形并可作為二聚化之界面。與兩個bZIP域之N-端基礎區域并列之兩個白胺酸重復序列間的作用可形成能夠結合DNA之二聚體。試管內之試驗指出，Fos家族之一成員與Jun類別之一成員可形成穩定之異源二聚體。Jun同源二聚體可在試管中形成；但其在生理條件下并不穩定。Fos同源二聚體尚未見于正常之實驗條件下。試管內之結合及轉錄實驗指出，Fos-Jun異源二聚體是AP-1蛋白之主要活性種類。

AP-1之活化后會有某些基因之表現增加，這是諸多細胞反應后段步驟的調控機制，諸如，發炎、應激反應、細胞分化、以及腫瘤新生。因此，抑制AP-1-DNA復合物之形成為降低發炎及癌癥進程的方法之一。AP-1之活性已被認為涉及數種自體免疫疾病，諸如，大腸炎、紅斑性狼瘡、以及類風濕性關節炎。

一般而言，發炎信號傳導途徑會造成數種轉錄因子之活化，包括AP-1，其接著會活化免疫細胞并誘發特定細胞之分化。在類風濕性關節炎之滑膜中發現AP-1之顯著增加表現及高DNA結合活性。此外，c-fos之過表現會造成滑膜細胞之過度生長以及關節炎性關節破壞。此等觀察結果引出調控AP-1之DNA結合活性可能可降低疾病中之發炎進展的假設。事實上，投與誘捕性AP-1寡核苷酸已證實可降低膠原誘發性關節炎，并可減少小鼠實驗性大腸炎中之腸發炎情形。

基于此等觀察結果，此領域已針對炎性疾病以及癌癥致力研發AP-1抑制劑。AP-1結合活性之強力抑制劑姜黃素已被證實具有抗癌活性，且可抑制蝕骨細胞新生作用并激發蝕骨細胞之凋亡。Jun/Fos二聚體形成及AP-1-DNA結合之強抑制劑地膚子皂苷I(Momordin?I)可借著誘發細胞凋亡而抑制癌細胞之增殖。

發炎作用廣泛涉及諸多人類之急性及慢性疾病，包括過敏、關節炎、牙齦炎、及大部分名稱以「-itis(炎)」結尾之疾病。發炎通常由組織之損傷起始，并接著將免疫細胞吸引至損傷區域以促進復原。發炎可保護身體，但是，如該發炎反應不平衡并超出其所處理之威脅，其亦會損傷身體。抗炎藥物可潛在用于自體免疫疾病、類風濕性關節炎(RA)、過敏、癌癥、心臟病、及關節硬化。RA是一種由增高之T細胞活性中介的炎性疾病，且其特征為滑膜炎以及因為過量之軟骨下蝕骨細胞性骨吸收而造成之關節周圍骨的侵蝕及關節破壞。RA之治療性管理已將焦點放在研發出可阻斷細胞因子信號傳導之抗炎藥物。目前之治療為NSAIDs(非類固醇抗炎藥物)、皮質類固醇、及DMARDs(疾病修飾抗風濕病藥物)(諸如，胺甲蝶呤)、TNF抑制劑、以及Actemra(tocilizumab)(一種人源化抗人間白素-6(IL-6)受體單株抗體)。

發炎是一種組織對于損傷之反應。其可經由諸多不同細胞因子的調控而吸引免疫細胞進行修復，該等細胞因子主要是由NF-κB、AP-1、及NFAT、以及STAT家族的轉錄因子活化。活化蛋白-1(AP-1)是一種轉錄因子，其在細胞循環中受到活化以促進細胞之存活、分化、及適應性反應。近來證實，AP-1之活性涉及發炎之信號傳導，因此建議AP-1可作為干擾發炎相關性疾病之新穎標的。

發明內容