[發明專利]抑制病毒感染的方法

無效

• 申請號: 200880114145.7
• 申請日: 2008-10-31
• 公開（公告）號: CN101842014A
• 公開（公告）日: 2010-09-22
• 發明（設計）人: 邁克爾·金科;邁克爾·戈德布拉特
• 申請（專利權）人: 功能遺傳學股份有限公司
• 主分類號: A01N55/02
• 分類號: A01N55/02
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 劉蕾;沙捷

優先權數據和參考文件的引入

本申請要求于2007年10月31日提交的美國臨時專利申請第60/983,966號的優先權，本文將其全文引入作為參考。

背景技術

人類以及廣義的哺乳動物，包括具有重要商業意義的哺乳動物如豬、牛和羊以及高等哺乳動物如猴，都會被眾多病毒感染。這些病毒在結構、生命周期、易感細胞和目標動物等方面存在很大的差異。很多時候，用以限制或抑制病毒感染的疫苗接種或治療方法都是有時限的--可有效抑制第一代病毒，但預料不到有變異菌株會打破早期疫苗或治療所提供的防護作用。

需要鑒定出能夠抑制多于一種特定病毒劑的試劑，從而可以用單種試劑或一族試劑來抑制不同的病毒感染，并且不會因該病毒族群顯示出的頻繁變異而失效。迄今為止，由于各個病毒族的病毒感染方式和特征的極端多樣，難以確立普適性的治療。目前研究的目標是一種貌似通過TSG101介導的途徑。然而，通過這種途徑進行的抑制需要選擇性抗體的生成，并且尚未鑒定出可商業應用的干擾這些途徑的具體試劑或組合物。特別是在美國專利6,835,816和6,248,523中論述了這些努力。

2005年6月27日提交的公開號為2006-0142259A1的美國專利申請11/166,726(其內容全文引入作為參考)中包括了一組化合物，發現它們具有阻斷TSG101與在HIV?p6?Gag蛋白中發現的PTAP域的結合的活性。已知TSG101在HIV感染中起作用，因此如體內測試所反映出的，這些化合物顯示出對HIV/AIDS具有潛在的治療作用。

在1979-1981期間，Walter?Reed軍事科學研究院資助的、主要由Hazleton?Laboratories?America，Inc.進行并隨后在Vienna，Virginia進行的研究評估了使用被稱為WR-228，258?2HCl的化合物作為軍用抗瘧劑的效力和安全性。主合同號是DAMD-17-80-C-0161。這些研究從未對公眾公開，仍屬保密，并且除本文所述范圍之外均屬于本申請的受讓人所有。所述化合物顯示為良好耐受的，且適用于口服和IP以及IV施用，并且可有效對抗寄生蟲類疾病，水平與占主導的氯喹啉治療大致相當。然而，其對氯喹啉耐受的瘧疾菌株不是很有效，且最終被放棄了。報告中給出的測試化合物的化學名為4’-氯-5-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]-3-(1，1-二甲基乙基氨基)甲基[1，1’-聯苯]-2-酚二鹽酸鹽。該化合物以鹽形式施用，劑量值為9-1250mg(鹽)/kg體重。所用的哺乳動物模型是犬、兔、小鼠和大鼠。

隨著對作為將病毒顆粒攜帶至受感染細胞表面以完成成熟、芽殖和釋放的“被劫持(hijacked)”的載體的TSG101和其它ESCRT蛋白所起基本作用的認識的不斷發展(參見本文引入作為參考的美國專利申請第11/939,122號)，有一組化合物被設計為潛在地抑制或干擾TSG101與病毒顆粒之間的相互作用。隨后測試了這族化合物的抗病毒活性，并鑒定出了最具前景的候選物進行進一步測試。所鑒定出的一種化合物是4’-氯-5-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]-3-(1，1-二甲基乙基氨基)甲基[1，1’-聯苯]-2-酚，恰恰是Walter?Reed在25年前研究的化合物。這種化合物在本文中的代號為R24。

發明內容

對這組化合物(包括代號為R19和R24的先導化合物)進行進一步測試顯示，這族化合物能有效地抑制廣譜的不同病毒病原體。如下所述，這個化合物族被稱為FGI-104化合物。這些化合物是根據預測的對TSG101的抑制而得到的。雖然這些分子的活性可能不是必然地涉及或局限于作為目標的TSG101，但所得數據確實表明FGI-104化合物表現為通過阻斷病毒活性后期、很可能是在病毒蛋白合成完成之后來抑制病毒活性。這與靶向TSG101一致，因為干擾/抑制病毒顆粒與這種蛋白的相互作用能夠干擾病毒到細胞表面的輸送和后續的芽殖。

特別受關注的化合物包括化合物R19和R24。作為整體，該族化合物在本文中稱為FGI-104化合物。化合物R19和R24的化學式如圖1-2所示。

附圖說明

圖1描述了作為本發明主題的活性化合物之一R19的化學結構、分子式和IUPAC名稱，以及相關的理化性質。

圖2顯示了作為本發明主題的活性化合物之一R24的化學結構、分子式和IUPAC名稱，以及相關的理化性質。

圖3顯示了R19和R24對抗感染威脅的活性，在體外，對抗HIV。

圖4顯示了R19和R24對抗感染威脅的活性，在體外，對抗流感病毒。