[發明專利]合成多羥基茋化合物的方法

有效

• 申請號: 200880113720.1
• 申請日: 2008-09-23
• 公開（公告）號: CN101868438A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: J-C·瓦萊若斯;A·舒泰唐;D·威廉
• 申請（專利權）人: 科萊恩特種精細化學品法國公司
• 主分類號: C07C37/50
• 分類號: C07C37/50;C07C39/215
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 鄧毅

本發明的主題是合成多羥基茋化合物的新型方法。

本發明更特別地涉及合成白藜蘆醇和云鞣杉醇的方法。

多羥基茋是在多種植物中發現并且受到特別關注的化合物，因為它們展現出非常多樣的治療性能。

這些衍生物包括下式的白藜蘆醇(E-3，5，4′-三羥基茋)和云鞣杉醇(E-3，5，3’，4′-四羥基茋)：

白藜蘆醇

云鞣杉醇

白藜蘆醇和云鞣杉醇是屬于多酚類型的化合物，其已知發揮出能夠防止或延遲氧化壓力的不利影響的抗氧劑效果。

在治療領域中，白藜蘆醇被列為血小板抗凝劑、抗炎劑或血管擴張劑或者細胞增殖抑制劑。

大部分用于制備多羥基茋的途徑需要保護醚衍生物形式的酚官能團。最通常通過甲基、亞甲基、異丙基或芐基獲得保護。最后，多羥基茋的合成需要脫保護階段以釋放酚官能團。如J.Chem.Soc.(1944)，330中那樣，在簡單衍生物例如茴香醚的情況下，酚醚的脫保護階段通常容易地用氯化鋁進行。然而，在特別是茋衍生物的情況下由于雙鍵的存在，并且更特別地當分子在分子的芳環上具有活化的基團(即是說，給電子基團)如醚基時，該反應困難。使用強酸，如氫溴酸或氯化鋁，最常用并且最便宜的是路易斯酸，導致在這些脫保護反應期間分子顯著分解。在更特別的芐基醚的情況下，通過氫解進行脫保護，這在茋衍生物的特定情況下導致雙鍵氫化。

為了克服這些缺陷，在這些茋衍生物的情況下，通常在O-去甲基化或O-去芐基化反應中使用三溴化硼，如WO2003/086414中那樣，或在四丁基碘化銨的存在下使用三氯化硼，如Tetrahedron?Lett.，44，1(2003)，193-98，和在異丙基的特定情況下單獨使用三氯化硼，如Tetrahedron，59(2003)，3315-21中那樣。然而，BCl₃與BBr₃類似，是昂貴的試劑，其在工業上使用是有危險的。

其他試劑如J.Org.Chem.，62，2(1997)，417-21中的甲基碘化鎂或者J.Agric.Food?Chem.，47，10(1999)，3974-77中的吡啶鎓氯化氫使用大量的試劑和嚴格的反應條件(高溫)以獲得通常非常普通的產率。

一些作者在吡啶中使用氯化鋁作為試劑和溶劑以在165-170℃溫度下獲得白藜蘆醇，如專利CN1663939中那樣。然而，除了非常特殊的反應條件之外，該溶劑是毒性的并且要避免用于工業用途。對于特別用于合成白藜蘆醇和云鞣杉醇的具體用于O-去芐基化反應的Akiyama等的反應同樣如此，其使用了氯化鋁和N，N-二甲基苯胺作為試劑并且例如報導在J.Med.Chem.(2003)，46(16)，3547中。然而，芳胺昂貴、高度毒性并且難以除去，使得該方法在工業上極少引起興趣。

考慮到上述解決方式中沒有一個從工業觀點出發真正令人滿意，申請人的公司尋求了更適用于烷氧基或芳烷氧基茋衍生物的脫保護，更特別地用于合成白藜蘆醇和云鞣杉醇的方法。

因此，本發明的主題是一種用于通過式(II)-(E)或(II)-(Z)的化合物脫保護來合成式(I)-(E)的(E)-茋衍生物或者式(I)-(Z)的(Z)-茋衍生物的方法

其中：

R表示氫或OH基，

R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉獨立地表示氫或選自以下的取代基：

-鹵素；

-硝基；

-線型或支化的C₁-C₆烷基；

-線型或支化的C₂-C₆烯基；

-C₃-C₁₀環烷基；

-環烷基烷基，其中環烷基和烷基如上定義；

-單環、雙環或三環C₆-C₁₄芳基；

-C₇-C₁₆芳烷基；