[發明專利]用于減少使用大麻素受體配體的副作用的聯合治療

無效

• 申請號: 200880111972.0
• 申請日: 2008-10-17
• 公開（公告）號: CN101827594A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: W·A·凱羅
• 申請（專利權）人: 雅培制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/454
• 分類號: A61K31/454;A61K31/427;A61P25/00;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 權陸軍;郭文潔

技術領域和背景

本申請涉及治療疼痛狀態的具有減少的副作用的方法，所述副作用起因于CB₂大麻素受體激動劑的治療使用，所述方法包括由下述組成的聯合治療：有效獲得療效的量的CB₂大麻素受體激動劑，和給予受試者的CB₁大麻素受體配體，所述CB₁大麻素受體配體的量有效阻斷不利作用，但不拮抗大麻素受體激動劑的療效。

(-)-Δ⁹-四氫大麻酚(Δ⁹-THC)，大麻的主要精神活性組成成分，通過其與2種大麻素(CB)受體亞型CB₁和CB₂的相互作用發揮廣泛范圍的生物學作用。CB₁受體在中樞神經系統中高度表達，并且在心血管和胃腸系統的多種組織中在外周中表達至較少程度。相比之下，CB₂受體在免疫系統的多種淋巴器官和細胞中最豐富地表達，所述淋巴器官和細胞包括脾、胸腺、扁桃體、骨髓、胰和肥大細胞。

由Δ⁹-THC和其他非選擇性CB激動劑引起的向精神作用由CB₁受體介導。通過施用CB₁激動劑激活CB₁受體產生許多不希望有的生理學和行為作用。在中樞神經系統中，CB₁受體的激活可以導致多種向精神作用，例如欣快、鎮靜狀態、僵住癥、偏執狂、驚恐和焦慮。CB₁激活還負面影響認知功能，從而導致短期記憶喪失、弱執行功能和學習受損。CB₁激活還產生在中樞神經系統外表現其自身的生理作用，例如體溫過低、心率增快、血壓降低和口干燥。由CB1激活介導的不希望有的作用可以負面影響任何藥療法對患者的有用性，所述藥療法顯示激活CB1受體的一些能力。起因于CB₁受體由CB₁激動劑激活的不希望有的作用可以通過施用選擇性CB₁拮抗劑或反激動劑得到阻斷、抑制或預防。

幾個證據支持CB₂受體在止痛中發揮作用的主張。例如，Zimmer等人已報告非選擇性大麻素激動劑Δ⁹-THC在CB₁受體敲除小鼠中保留一些止痛功效(Zimmer，A.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，5780-5785)。HU-308是鑒定的第一批高度選擇性CB₂激動劑之一，其在持續性痛大鼠福爾馬林模型中引發抗傷害性(antinociceptive)應答(Hanus，L.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，1999，96，14228-14233)。CB₂-選擇性大麻素配體AM-1241在急性熱痛(acute?thermal?pain)(Malan，T.P.，等人，Pain，2001，93，239-245；Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2005，102(8)，3093-3098)、持續性痛(Hohmann，A.G.，等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2004，308，446-453)、炎性痛(Nackley，A.G.，等人，Neuroscience，2003，119，747-757；Quartilho，A.等人，Anesthesiology，2003，99，955-60)、和神經病性痛(Ibrahim，M.M.，等人，Proc.Nat.Acad.Sci.，2003，100，10529-10533)的動物模型中顯示強止痛功效。CB₂-選擇性不全激動劑GW405833也稱為L768242，在神經病性痛、切口痛、以及慢性和急性炎性痛的嚙齒類動物模型中有效(Valenzano，K.J.，等人，Neuropharmacology，2005，48，658-672和Clayton，N.，等人，Pain，2002，96，253-260)。由這些CB₂-選擇性配體誘導的止痛作用由CB₂而不由CB₁受體拮抗劑阻斷。