[發明專利]以白細胞介素6受體抑制劑為有效成分的移植物抗宿主病治療劑

有效

• 申請號: 200880110010.3
• 申請日: 2008-10-01
• 公開（公告）號: CN101815532A
• 公開（公告）日: 2010-08-25
• 發明（設計）人: 三原昌彥;守屋陽一郎
• 申請（專利權）人: 中外制藥株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/395;A61P37/06;A61P43/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

技術領域

本發明涉及一種移植物抗宿主病治療劑。更詳細而言，本發明涉 及一種以白細胞介素6(IL-6)受體抑制劑為有效成分的移植物抗宿主 病治療劑。

背景技術

白血病等造血器官腫瘤的治療首先是利用抗癌劑進行化療，對通 過通常的化療難以治愈、或治愈可能性小的患者要進行造血干細胞(外 周血干細胞、骨髓細胞等)移植。但是，在造血干細胞移植過程中，被 指出會發生移植物抗宿主病(graft-Versus-host?disease：GVHD)。

GVHD是因移入或移植的免疫活性細胞對宿主組織的免疫反應而 產生的疾病的統稱。其產生的主要原因被認為是移入或移植的外周血 等中所含的成熟T細胞等免疫活性細胞對受體組織產生免疫應答。 GVHD有急性及慢性疾病，其癥狀有皮膚癥狀、腹瀉、黃疸等，有時還 會具有致死的嚴重作用。

目前，在抑制GVHD時使用以下方法：使用甲氨喋呤或環孢霉素A 等免疫抑制劑的方法和從移植細胞群(移植物)除去成熟T細胞的方法 等。使用甲氨喋呤或環孢霉素A時它們對生物體帶來的副作用成為問 題。已知環孢霉素A的副作用是強腎毒性、甲氨喋呤的副作用是骨髓 抑制。

另外，利用從移植細胞群除去成熟T細胞的方法可以抑制GVHD， 但存在確認到白血病再現等抗腫瘤效果減弱的缺點(非專利文獻1)。

白細胞介素6(IL-6)是也稱為B細胞刺激因子2(BSF2)或干擾素β 2的細胞因子。已知IL-6是作為與B淋巴細胞系細胞的活化相關的分 化因子被發現的(非專利文獻2)，其是對各種細胞功能有影響的多功 能細胞因子(非專利文獻3)。據報道IL-6誘導T淋巴細胞系細胞的成 熟化(非專利文獻4)。

IL-6在細胞上介由二種蛋白質傳導其生物學活性。其一是IL-6 結合的分子量約80kD的配體結合型蛋白質的IL-6受體(非專利文獻 5，6)。IL-6受體除了跨細胞膜而在細胞膜上發現的膜結合型以外， 還主要以其胞外域形成的可溶性IL-6受體存在。

另一個是與非配體結合性的信號傳導相關的分子量約130kD的膜 蛋白質gp130。IL-6與IL-6受體形成IL-6/IL-6受體復合體，然后 與gp?130結合，將IL-6的生物學活性傳導到細胞內(非專利文獻7)。

IL-6抑制劑是抑制IL-6的生物學活性傳導的物質。目前已知有 IL-6的抗體(抗IL-6抗體)、IL-6受體的抗體(抗IL-6受體抗體)、 gp130的抗體(抗gp130抗體)、IL-6變異體、IL-6或IL-6受體部分 肽等。

關于抗IL-6受體抗體，有一些報道(非專利文獻8、9，專利文獻 1～3)。已知通過將作為其中之一的小鼠抗體PM-1(非專利文獻10)的 互補決定區(CDR：complementarity?determining?region)移植到人 抗體中而得到的人源化PM-1抗體(專利文獻4)。

I?L-6受體的抗體用于風濕病等炎癥疾病的治療。然而，由于IL-6 等炎癥性細胞因子會形成復雜的網狀，因此，IL-6受體抑制劑對移植 物抗宿主病等其它疾病的治療是否有效尚不清楚。

據報道，實際上，在發現IL-6的GVHD模型小鼠中，即使給予抗 IL-6抗體也無法得到治療效果(非專利文獻11)。

另外，以下例示與本申請的發明相關的先行技術文獻信息。

非專利文獻1：Blood，78：2120-2123，1991

非專利文獻2：Hirano，T.et?al.，Nature(1986)324，73-76

非專利文獻3：Akira，S.et?al.，Adv.in?Immunology(1993)54， 1-78

非專利文獻4：Lotz，M.et?al.，J.Exp.Med.(1988)167， 1253-1258

非專利文獻5：Taga，T.et?al.，J.Exp.Med.(1987)166， 967-981

非專利文獻6：Yamasaki，K.et?al.，Science(1988)241，825-828

非專利文獻7：Taga，T.et?al.，Cell(1989)58，573-581