[發明專利]衍生自纖溶酶原激活物抑制劑-1的肽和其應用

有效

• 申請號: 200880107738.0
• 申請日: 2008-07-24
• 公開（公告）號: CN101808655A
• 公開（公告）日: 2010-08-18
• 發明（設計）人: 阿卜德·阿爾-魯弗·希賈茲
• 申請（專利權）人: 斯羅姆博泰克有限公司
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;C07K14/435
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陶貽豐;鄭霞

發明領域

本發明涉及衍生自人類纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)的肽、包含它們的組合物、和上述物質用于治療血栓栓塞性疾病和與神經學損傷相關的病理狀態的應用。?

發明背景?

每年在美國有大約750,000名患者發展缺血性中風，其中約150,000個發病是致命的。盡管努力了多于50年(Zivin，J.A.1999.Neurology?53，14-19)，血栓溶解劑組織型纖溶酶原激活物(tPA)仍是FDA批準的用于急性中風的唯一療法。然而，其短的治療窗和治療后并發癥包括顱內出血(ICH)的高發生率已經使tPA的臨床使用限制于表現中風癥狀的所有患者的大約3％(Lapchak，P.A.2002.Curr?Neurol?Neurosci?Rep.2，1-6；Nagai，N.等人2001.Blood?97，3086-3092)。阻止tPA對中樞神經系統(CNS)的副作用很可能會增強治療益處并提供改善中風影響的新方法。?

tPA的有害作用可能不專門地涉及其溶解蛋白活性。本發明的發明人和合作者此前已經報道，外源tPA減少大鼠(Nassar，T.等人2004.Blood?103，897-902)和幼豬(Armstead，W.M.等人2004.J?Neurotrauma?21，1204-1211)中腦血管阻力；液壓沖擊腦損傷(FPI)后CNS中的tPA水平升高，液壓沖擊腦損傷被認為是模擬震蕩性創傷性腦損傷(Gennarrelli，T.A.1994.JNeurotrauma?11，357-368)；且施用所檢查濃度的tPA在未進行過試驗的動物中引起腦血管舒張(Nassar，T.等人2004，同前；Armstead，W.M.等人2004，同前；Armstead，W.等人2005.Develop?Brain?Res，156，139-146)。?

本發明發明人的國際專利申請公開WO?03/006042公開了具有氨基酸?序列EEIIMD的衍生自纖溶酶原激活物-1(PAI-1)的六氨基酸肽，其能夠減少由纖維蛋白溶解劑如，tPA、uPA、tcuPA、鏈激酶、rt-PA或阿替普酶、rt-PA衍生物或茴香酰鏈激酶復合物引起的不期望的副作用，諸如大腦內出血。在公開的實驗方案中，在較晚階段將肽引入溶解血栓治療方案以阻止最初的纖維蛋白溶解劑的血管活性或副作用。進一步報道，PAI-1與PAI-1衍生的肽EEIIMD抑制tPA-介導的信號轉導(Akkawi，S.等人2006.Am?JPhysiol?Heart?Circ?Physiol.291，H1351-1359)而不損害其催化活性。?

本發明發明人的國際專利申請公開WO?03/095476教導聯同一種或多種纖維蛋白溶解劑施用肽EEIIMD、或肽乙酰基-RMAPEEIIMDRPFLYVVR-酰胺、抗-LRP抗體或LRP拮抗劑以增強溶解纖維蛋白活性，減少由于纖維蛋白溶解劑導致的血管活性帶來的副作用，和/或延長纖維蛋白溶解劑的半衰期。此發明進一步涉及包括多肽EEIIMD和/或Ac-RMAPEEIIMDRPFLYVVR-酰胺肽與一種或多種目前使用的纖溶酶原激活物的聯合組合物和/或治療方案。?

本發明發明人的美國專利申請公開US2006/0069035公開，EEIIMD肽減少預防或治療血栓栓塞性病癥所需的血栓溶解劑的有效劑量。這反過來減少血栓溶解劑的副作用的風險，此副作用在治療的晚期出現。?

Higazi和Cines的國際申請公開WO?2008/018084公開了肽EEIIMD和其6-mer肽類似物在預防神經損傷和治療腦損傷中的應用。?

對用于治療血栓栓塞性病癥、尤其是關于缺血性中風和神經學疾病的血栓栓塞性病癥的改進的、高度有效手段仍有未滿足的需要。?

發明概述?

本發明提供由對應于人類PAI-1的氨基酸區段369-386的18氨基酸殘基組成的分離的肽、和其由包含序列EEIIMD的7至17個氨基酸殘基組成的片段。這些肽特別可用于治療外源和/或內源組織型纖溶酶原激活物(tPA)相關的神經學損傷。?