[發明專利]含有特定的有機酸的口服制劑以及口服制劑的溶出性和化學穩定性的改善方法

有效

• 申請號: 200880025602.5
• 申請日: 2008-05-20
• 公開（公告）號: CN101848713A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 太田琴惠;皆神賢;德滿宏之
• 申請（專利權）人: 東麗株式會社
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61K47/12;A61K47/16;A61P1/14;A61P13/02;A61P17/04;A61P25/04;C07D489/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 吳娟;孫秀武

技術領域

本發明涉及：以具有含氮雜環取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理學上允許的酸加成鹽為有效成分的、溶出性優異并且在化學上穩定的口服制劑，其特征在于，含有特定的有機酸。

背景技術

具有特定的含氮雜環取代基的嗎啡喃衍生物或其藥理上允許的酸加成鹽，具有顯著的治療或預防尿頻或者尿失禁的效果、止癢效果、鎮痛效果以及治療或預防功能性腸障礙的效果，作為尿頻治療藥、止癢藥、鎮痛藥以及功能性腸障礙的治療藥或預防藥的有用化合物而公開(例如，參照專利文獻1、2、3、10)。然而，已知嗎啡喃衍生物對光·熱·氧氣化學不穩定(例如，參照專利文獻4)，實際上，記載于專利文獻1-3的具有含氮雜環取代基的嗎啡喃衍生物也確認出同樣的不穩定性。因而，為了確保其品質，有必有開發出穩定性良好的藥品。另外，上述具有特定的含氮雜環取代基的嗎啡喃衍生物具有幾乎完全不溶于水的性質，特別是在中性范圍的溶出性存在問題。因此，為了確保穩定的吸收性，有必要開發出在顯示良好的化學穩定性的同時改善了在中性范圍的溶出性的藥品。

以往，關于嗎啡等各種嗎啡喃衍生物的溶出性的改善，報告有：使其溶解于油和聚乙二醇以及表面活性劑等增溶劑的方法(例如，專利文獻5)；將藥物制成含有非離子性增溶劑和親脂性抗氧化劑以及水性溶劑的組合物的方法(例如，專利文獻6)。然而，專利文獻5中雖然表明了在儲存6個月后還具有良好的溶出性的情況，但并沒有就分解產物量的變化等化學穩定性進行特別說明。另外，專利文獻6中雖然就通過利用抗氧化劑來獲得增溶化效果以及穩定化效果進行了說明，但是將通過口服給藥的情況限定于溶液或者凝膠的方式，沒有就片劑和膠囊劑等固態劑型進行特別說明。另外，在上述任一文獻中都沒有記載本申請中的通過添加特定的有機酸而獲得的溶出性改善效果。

另外，作為堿性藥物溶出的改善方法，通常采用：添加有機酸等酸性化合物的方法；通過用研磨機將活性藥物成分(原薬)粉化來增加表面積從而增加溶解速度的方法；將活性藥物成分分散于聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等高分子的固體分散法。然而，已知粉化不僅單純地增大顆粒的表面積，也會對固體的反應性和穩定性施加大的影響，已有人指出在改善溶出的同時引起不穩定化的情況。另外，有報告稱，即使在固體分散法中，許多固體分散體中的顆粒非晶態化的現象多，表面能高，因此導致不穩定化(例如，非專利文獻1)。因而，將難溶于水并且不穩定的化合物制成溶出性優異并且化學穩定的制劑，是非常困難的課題。

另一方面，作為嗎啡等的各種嗎啡喃衍生物的穩定化方法，公開了：將堿性成分添加于嗎啡的技術(例如，專利文獻7)；將硫代硫酸鈉和生育酚等抗氧化劑與納洛酮組合的方法(例如，專利文獻8)、將硫代硫酸鈉和沒食子酸丙酯等抗氧化劑添加于嗎啡喃衍生物以將制劑穩定化的方法(例如，專利文獻4)。

另外，公開了添加有機酸對嗎啡喃衍生物類的化學穩定性影響的報告有：將抗壞血酸等與納洛酮組合的穩定化口服制劑(例如，專利文獻8)，將有機酸加入鹽酸納曲酮而穩定化的報告(例如，專利文獻9)，通過將抗壞血酸、異抗壞血酸或檸檬酸添加于嗎啡喃衍生物而穩定化的報告(例如，專利文獻4)。然而，在上述任一報告中也沒有就所添加的有機酸的溶解度和穩定化效果進行特別說明。進一步，也有報告稱，在將檸檬酸以及酒石酸添加于嗎啡的情況下穩定性反而降低(例如，專利文獻7)。

因而，這些公知技術沒有絲毫暗示：向含有特定的含氮雜環取代基的嗎啡喃衍生物或者藥理上允許的其酸加成鹽添加特定的有機酸，以提供溶出性和化學穩定性優異的藥品。

非專利文獻1：橋田充編輯《口服給藥制劑的設計和評價》，第一版，Jiho?inc.(株式會社じほぅ)，1995年2月10日，第167-179頁專利文獻1：國際公開第2004/033457號小冊子專利文獻2：國際公開第2005/094826號小冊子專利文獻3：國際公開第2006/049248號小冊子專利文獻4：國際公開第99/02158號小冊子專利文獻5：日本專利第2960169號公報專利文獻6：國際公開第2004/026231號小冊子專利文獻7：日本特開平第2-160719號公報專利文獻8：國際公開第98/35679號小冊子專利文獻9：日本特表第2005-531515號公報專利文獻10：國際公開第2007/055184號小冊子

發明內容

發明要解決的課題

本發明的目的在于提供以特定的嗎啡喃衍生物或者其藥理學上允許的酸加成鹽為有效成分的、溶出性優異并且在化學上穩定的口服制劑。

解決課題的手段