[發明專利]抗癌細胞毒性單克隆抗體

無效

• 申請號: 200880024518.1
• 申請日: 2008-07-14
• 公開（公告）號: CN101743255A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 戴維·S·F·揚;海倫·P·芬德利;蘇珊·E·哈恩
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;A61K39/395;A61K47/48;A61K51/10;A61P35/00;A61P37/04;C07K16/18;C07K16/28;C07K16/46;C07K19/00;C12N5/16;C12P21/08;G01N33/53
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

合作研究協議聲明

本發明，如由本文的權利要求所限定，由參與Arius研究公司(AriusResearch?Inc.)和Takeda藥物有限公司(Takeda?Pharmaceutical?CompanyLimited)之間的聯合研究協議(“協議”)的團體在該協議范圍內進行的活動的結果而產生。該協議在本發明日期之前生效。

發明領域

本發明涉及分離和生產減輕癌性疾病的抗體(CDMAB)，并且涉及這些CDMAB任選地與一種或多種化療劑聯合在治療和診斷過程中的應用。本發明還涉及使用本發明的CDMAB的結合測定方法。

發明背景

作為癌癥治療的單克隆抗體：患有癌癥的每個個體都是獨特的，并且患有與其它癌癥不同的癌癥，正如個人的身份一樣。盡管如此，目前的治療法以相同的方法治療患有同種類型的癌癥、處于相同的階段的所有患者。這些患者中至少有30％將在一線治療中失敗，由此導致以后幾輪的治療和增加治療失敗、轉移、以及最終死亡的可能性。較好的治療方法應該是對于特定的個體量身定制的治療法。目前本身適于量身定制的唯一的治療法是手術。化療和放射治療不能對患者進行量身定做，并且手術本身在大部分情形中不足以產生治愈。

隨著單克隆抗體的出現，由于每種抗體可以針對單個表位，則開發量身定制的治療法的方法的可能性變得更加現實。此外，產生針對獨特限定特定個體的腫瘤的表位群的抗體組合也是可能的。

已經認識到在癌癥細胞和正常細胞之間的顯著不同是在于癌癥細胞包含對轉化的細胞特異的抗原，科學團體長期認為單克隆抗體可以設計成通過特異性與這些癌癥抗原結合而特異性靶向轉化的細胞；因此產生這樣的信心：單克隆抗體可以作為“魔力子彈(Magic?Bullets)”來消除癌細胞。然而，現在廣泛認識到，沒有任何一種單個的單克隆抗體可以在所有癌癥情形中起作用，并且單克隆抗體可以被配置為一類作為靶向癌癥治療。已經表明按照本文公開的發明的教導分離的單克隆抗體以有益于患者的方式減輕癌性疾病過程，例如通過減少腫瘤負荷的方式，并且在本文中應該不同地稱為減輕癌性疾病的抗體(CDMAB)或“抗癌”抗體。

目前，癌癥患者通常具有很少的治療選擇。對癌癥治療法的管理方法已經在全球生存和發病率中產生了改善。然而，對于特定的個體，這些改善的統計學沒有與他們個人情況的改善必然相關。

因此，如果采用能夠使執業者獨立于處于同一團體中的其他患者而治療每種腫瘤的方法，這將允許產生僅使治療適合該名個體的獨特方法。這樣的治療療程理想地將增加治愈率，并且產生更好的結果，由此滿足長期渴望的需要。

歷史上，多克隆抗體已經進行了應用，在治療人類癌癥中具有有限的成功。已經使用人血漿治療淋巴瘤和白血病，但是存在很少延長的好轉或反應。此外，與化療相比，缺少再現性，并且沒有任何其它的益處。實體瘤諸如乳腺癌、黑素瘤和腎細胞癌也已經使用人血液、黑猩猩血清、人血漿和馬血清進行治療，具有相對不可預知的和無效的結果。

對于實體瘤，已經存在單克隆抗體的許多臨床試驗。在20世紀80年代，對于人乳腺癌存在至少4種臨床試驗，其使用針對特異抗原的抗體或基于組織選擇性，在至少47名患者中僅產生一名響應者。直到1998年才出現使用人源化的抗Her2/neu抗體與順鉑組合的成功的臨床試驗。在該試驗中，評估37名患者的響應，其中約四分之一具有部分響應率，另外四分之一具有較小或穩定的疾病發展。在所述響應者中對發展的中值時間是8.4個月，中值響應持續5.3個月。

在1998年核準與組合用于一線應用。臨床研究結果顯示，與僅接受的組(3.0個月)相比，對于接受抗體治療加的那些的疾病發展的中值時間(6.9個月)增加。在中值存活中也存在稍微的增加；對于加治療組相對于單獨的治療組為22個月相對于18個月。另外，與單獨的相比較，在抗體加組合組中，在完全(8％相對于2％)和部分響應者(34％相對于15％)的數量中存在增加。然而，與單獨的治療相比較，用和治療導致更高的心臟中毒的發生(分別為13％相對于1％)。此外，治療法只對過量表達(通過免疫組化(IHC)分析確定)人表皮生長因子受體2(Her2/neu)的患者，患有轉移乳腺癌的患者的大約25％中有效；所述人表皮生長因子受體2是一種受體，其目前具有未知的功能或生物學重要的配體。因此，對于患有乳腺癌的患者仍然存在大量未滿足的需求。即使可以受益于治療的那些仍然需要化療，并且因此仍然必須處理，至少在某種程度上，處理這種治療的副作用。