[發明專利]噻二唑衍生物的穩定配制劑

無效

• 申請號: 200880023900.0
• 申請日: 2008-07-07
• 公開（公告）號: CN101730525A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: 草野宏子;D·S·米什拉;田代芳一;渡邊洋介;H·莊
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司;協和發酵麒麟株式會社
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/433
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 周鐵;李連濤

本發明提供包括噻二唑衍生物的穩定藥物組合物的配方參數和制造條件。尤其，本發明提供包括N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺的手性穩定藥物組合物。還提供這一化合物和中間體的穩定的制造條件。

本發明的背景

化合物N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺首先被描述在PCT國際公布號WO?03/051854中。含有化合物N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-5-[(2-乙氨基乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺的配制劑已描述在PCT國際公布號WO2004/092147中。含有化合物N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺的配制劑已描述在PCT國際公布號WO?2006/101102中。這一化合物可用于例如人惡性腫瘤的治療。

最大程度減少手性轉化成較低活性S對映異構體形式的化合物N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺的穩定配制劑對于可再現的和高效的制造和工業規模制備，凍干形式的長期貯存，以及當凍干形式被重新構成和供給患者時的穩定性來說是所需要的。令人吃驚地，已發現了提供包括N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺且可以最大程度減少不希望有的手性轉化成較低活性S對映異構體形式的穩定的藥物組合物的配方參數和制造條件。

本發明的概述

本發明提供包括N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺，以及藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的溶液形式的藥物組合物，其中所述組合物的pH低于6.4和大于2.0，低于6.2和大于2.0，低于5.4和大于2.0，或低于4.2和大于2.0。

本發明進一步提供包括N-(4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺，和藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的凍干藥物組合物，其中所述組合物的pH，當用含水稀釋劑稀釋時，低于6.4和大于2.0時，低于6.2和大于2.0，低于5.4和大于2.0，或低于4.2和大于2.0。

本發明還提供包括N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺，以及藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的凍干藥物組合物，其中所述組合物的pH低于6.4和大于2.0，低于6.2和大于2.0，低于5.4和大于2.0，或低于4.2和大于2.0。

本發明提供包括N-{4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺，以及藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的溶液形式的藥物組合物，其中所述組合物的pH低于6.2和大于2.0，低于5.4和大于2.0，或低于4.2和大于2.0，且所述組合物的溫度低于40℃和大于25℃。

本發明還提供包括N-(4-(2，2-二甲基-丙酰基)-(5R)-5-[(2-乙氨基-乙烷磺酰基氨基)-甲基]-5-苯基-4，5-二氫-[1，3，4]噻二唑-2-基}-2，2-二甲基-丙酰胺，以及藥物學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的溶液形式的藥物組合物，其中所述組合物的pH低于8.4和大于2.0，組合物的溫度低于25℃和大于5℃或等于5℃。