[發明專利]鈀催化的末端炔類與雜芳基甲苯磺酸酯類和雜芳基苯磺酸酯類的偶合反應方法

無效

• 申請號: 200880023354.0
• 申請日: 2008-06-19
• 公開（公告）號: CN101687796A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: O·勒克亞克;M·納扎雷;A·林登施密德;J·阿朗索;M·烏爾曼;N·哈蘭
• 申請（專利權）人: 塞諾菲-安萬特股份有限公司
• 主分類號: C07D213/127
• 分類號: C07D213/127;C07D213/26;C07D213/30;C07D215/12;C07D215/14;C07D231/12;C07D231/56;C07D239/26;C07D333/24;C07D471/04
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;隋曉平

技術領域

本發明涉及式(I)化合物的區域選擇性合成方法：?

其中D、J和W如下面所述定義，它們可以用作制備有價值的藥學活性成分的中間體。?

背景技術

本發明涉及制備各種式(I)的多功能取代的芳族雜芳基-1-炔類的高效的鈀催化的區域選擇性方法，它采用芳族雜芳基甲苯磺酸酯和末端炔為原料制備。?

雜芳基-1-炔類作為關鍵合成中間體起到了重要作用。在有或無酸或堿或過渡金屬進行催化輔助下，式I的中間體的炔部分與各種親電試劑或親核試劑的選擇性反應的能力是本領域技術人員眾所周知的。因此，雜芳基-1-炔類是各類其它化合物的有價值的合成前體，例如下列化合物的雜芳族類似物：吲哚類、苯并呋喃類、苯并噻吩類、異喹啉類、N-氧化物異喹啉類、苯乙酮類、苯甲酸類、雜芳基-鏈烯基類、萘類、噌啉類、色烯酮類(chromenones)和異香豆素類(isocoumarins)。另外，雜芳基-1-炔類是眾所周知的藥學活性成分，多個報道證明了對各種生物學靶點的活性，同時，數種雜芳基-1-炔類正在被研發或者已經作為藥物上市(J?B.G.Czito，T.J.Hong，D.P.Cohen，W.P.Petros，D.S.Tyler，T.N.Pappas，D.L.Yu，C.G.Lee，A.C.Lockhart，M.A.Morse，N.Fernando，H.I.Hurwitz，CancerInvest.2006，24，9-17；J.J.Reid，Curr.Opin.Invest.Drugs?2001，2，68-71；?Y.Iso，E.Grajkowska，J.T.Wroblewski，J.Davis，N.E.Goeders，K.M.Johnson，S.Sanker，B.L.Roth，W.Tueckmantel，A.P.Kozikowski，J.Med.Chem.2006，49，1080-1100。)?

雜芳基-1-炔類的用途當然不僅限于上述藥物應用。例如，眾所周知的是，雜芳基-1-炔類可以用于農業，例如作為除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑(nematicidals)、殺寄生蟲劑、殺蟲劑、殺螨蟲劑和殺節肢動物劑(arthropodicides)。另外，它們可以用作診斷試劑、液晶(liquid?crystals)，用于聚合物中。?

在用于制備雜芳基-1-炔類的所有合成方法中，過渡金屬催化的雜芳基和炔基之間的C(sp)-C(sp²)鍵的形成是目前最常見的方法。為此目的，已經研究出了多種過渡金屬催化的雜芳基鹵化物或雜芳基三氟甲磺酸酯與有機金屬炔類之間的交聯偶合反應的方法，包括例如各類鋅、錫、硼、銅和硅。與這些方法相比，鈀催化的和任選的銅共同催化的作為前體的雜芳基鹵化物或雜芳基三氟甲磺酸酯與非金屬化末端炔之間的交聯偶合反應(“Sonogashira偶合反應”)已經被證明是用于制備雜芳基-1-炔類的最有效和最直接的方法，因為末端炔可以無需轉化為有機金屬衍生物使用。?

盡管有許多Sonogashira反應的應用，但常用的炔成分的偶合對為雜芳基碘化物、雜芳基溴化物，最近也常用雜芳基氯化物和雜芳基三氟甲磺酸酯。所有報道的包含甲苯磺酸酯的Sonogashira偶合反應都僅限于非芳族亞氨基-甲苯磺酸酯或烯醇-甲苯磺酸酯(P.Jones等，Tetrahedron?2002，58，9973-9981；X.Li等，Org.Lett.2005，7，4919-4922；J.Wu等，J.Org.Chem.2001，66，3642)。L.Djakovitch和P.Rollet公開了通過沸石負載的多相鈀催化劑催化的采用非芳族4-甲苯磺酰基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的另一種Sonogashira反應(Adv.Synth.Catal.；2004，346，1782-1792)。?

已經發現，式I的芳族雜芳基-1-炔類可以采用雜芳基-甲苯磺酸酯進行制備。通過多相鈀催化的Sonogashira反應，在堿、配體和質子溶劑存在下，采用芳族雜芳基-甲苯磺酸酯和末端炔可以達到目標。?