[發(fā)明專利]抗-ICOS抗體及其在治療腫瘤、移植和自身免疫病中的應(yīng)用有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 200880023241.0 | 申請(qǐng)日： | 2008-05-07 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN101861168A | 公開（公告）日： | 2010-10-13 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | A·科伊爾;Y·姚;B·加萊;G·卡勒索;M·鮑恩 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 米迪繆尼有限公司 |
| 主分類號(hào)： | A61K39/395 | 分類號(hào)： | A61K39/395 |
| 代理公司： | 上海專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 31100 | 代理人： | 陶家蓉;張靜 |
| 地址： | 美國(guó)馬*** | 國(guó)省代碼： | 美國(guó);US |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | icos 抗體 及其 治療 腫瘤 移植 自身免疫病 中的 應(yīng)用 | ||
1.一種分離的抗-ICOS抗體，其包含VH結(jié)構(gòu)域、VK結(jié)構(gòu)域和變異Fc區(qū)，其中與包含所述VH和VK結(jié)構(gòu)域以及野生型Fc區(qū)的親本抗體介導(dǎo)的ADCC活性水平相比，所述抗體介導(dǎo)的ADCC活性增強(qiáng)。
2.如權(quán)利要求1所述的抗體，其特征在于，體外ADCC實(shí)驗(yàn)測(cè)定的所述抗體的EC50是所述親本抗體的EC50值的至多約1/7。
3.如權(quán)利要求1所述的抗體，其特征在于，所述變異Fc區(qū)對(duì)Fc受體的親和力高于野生型Fc區(qū)。
4.如權(quán)利要求3所述的抗體，其特征在于，所述Fc受體是人FcγRIIIA。
5.如權(quán)利要求1所述的抗體，其特征在于，所述變異Fc區(qū)中至少一個(gè)選自殘基239、330和332的氨基酸殘基被取代，其中所述氨基酸殘基位置根據(jù)EU慣例確定。
6.如權(quán)利要求1所述的抗體，其特征在于，所述變異Fc區(qū)含有至少一個(gè)選自S239D、A330L和I332E的氨基酸取代，其中所述氨基酸殘基位置根據(jù)EU慣例確定。
7.一種含有VH結(jié)構(gòu)域、VK結(jié)構(gòu)域和工程改造的Fc區(qū)的分離的抗-ICOS抗體，其中所述抗體具有復(fù)雜的N-糖苷-連接的糖鏈結(jié)合于工程改造的Fc區(qū)，在所述糖鏈的還原末端，巖藻糖不結(jié)合于N-乙酰基葡糖胺。
8.如權(quán)利要求7所述的抗體，其特征在于，與含有所述VH和VK結(jié)構(gòu)域和非工程改造的Fc區(qū)的親本抗體介導(dǎo)的ADCC活性水平相比，所述抗體介導(dǎo)的ADCC活性增強(qiáng)。
9.如權(quán)利要求8所述的抗體，其特征在于，體外ADCC實(shí)驗(yàn)測(cè)定的所述抗體的EC50是所述親本抗體的EC50值的至多約1/7。
10.如權(quán)利要求2或7所述的抗體，其特征在于，所述VH結(jié)構(gòu)域包含SEQ?ID?NO：7的氨基酸序列，并且所述VK結(jié)構(gòu)域包含SEQ?ID?NO：2的氨基酸序列。
11.一種編碼權(quán)利要求10所述抗體的氨基酸序列的核酸。
12.如權(quán)利要求11所述的核酸，其特征在于，所述核酸包含選自SEQID?NO：28-31的核苷酸序列。
13.一種包含權(quán)利要求11所述核酸的載體。
14.如權(quán)利要求13所述的載體，其特征在于，所述載體包含選自SEQID?NO：28-31的核苷酸序列。
15.一種包含權(quán)利要求13所述載體的分離細(xì)胞。
16.如權(quán)利要求15所述的分離細(xì)胞，其特征在于，所述細(xì)胞缺少糖基化酶活性。
17.如權(quán)利要求16中所述的糖基化酶，其特征在于，所述酶選自FUT8或GnTIII。
18.如權(quán)利要求16中所述的分離細(xì)胞，其特征在于，所述酶選自FUT8或GnTIII，并且所述細(xì)胞包含含有選自SEQ?ID?NO：28-31的氨基酸序列的載體。
19.一種表達(dá)權(quán)利要求2或7所述抗體的分離細(xì)胞。
20.一種產(chǎn)生抗體的方法，所述方法包括在足以產(chǎn)生所述抗體和從培養(yǎng)物中回收所述抗體的條件下培養(yǎng)權(quán)利要求19所述的分離細(xì)胞。
21.一種在藥學(xué)可接受載體中含有權(quán)利要求2或7所述抗體的藥物組合物。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述抗體是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4人同種型。
23.一種治療人自身免疫性疾病或失調(diào)的方法，所述方法包含給予需要的人治療有效量的權(quán)利要求10所述抗體。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述自身免疫性疾病或失調(diào)是SLE或硬皮病。
25.一種治療或預(yù)防移植病人發(fā)生排斥的方法，所述方法包括給予需要的人治療有效量的權(quán)利要求10所述抗體。
26.一種治療人T細(xì)胞惡性腫瘤的方法，所述方法包括給予需要的人治療有效量的權(quán)利要求10所述抗體。
27.一種治療人炎性疾病或失調(diào)的方法，所述方法包括給予需要的人治療有效量的權(quán)利要求10所述抗體。
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