[發明專利]二酰甘油O-酰基轉移酶1型酶的抑制劑

無效

• 申請號: 200880022907.0
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101743234A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: A·S·朱德;M·M·穆爾赫恩;R·R·尹如;P·R·凱姆;A·J·索爾斯
• 申請（專利權）人: 雅培制藥有限公司
• 主分類號: C07D277/20
• 分類號: C07D277/20;C07D401/04;C07D401/12;C07D401/14;C07D417/04;C07D417/12;C07D417/14;C07D493/08;A61K31/427;A61K31/44;A61P3/04;A61P3/10
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 劉健;李連濤

1.式(I)化合物，

或其可藥用鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中

G¹是苯基或單環雜芳基，每一所述基團任選進一步被1、2、3或4個由T表示的取代基取代；

G²是苯基或單環雜芳基，每一所述基團任選進一步被1、2、3或4個由T表示的取代基取代；

T在每次出現時獨立地選自烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO₂、-OR¹、-OC(O)(R²)、-N(R^w)(R¹)、-N(R^w)C(O)(R¹)、-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-C(O)O(R¹)、-C(O)N(R^w)(R¹)、-C(O)R¹、-SR¹、-S(O)R²、-S(O)₂R²、-S(O)₂N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-CN、-(CR^aR^b)_r-NO₂、-(CR^aR^b)_r-OR¹、-(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)R¹、-(CR^aR^b)_r-SR¹、-(CR^aR^b)_r-S(O)R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹)和鹵代烷基；或者

兩個相鄰的取代基T與它們所連接的碳原子一起形成選自苯基、雜環和雜芳基的單環，其中所述每個環任選進一步被1、2或3個選自下列的取代基取代：氧代基、烷基、烯基、炔基、鹵素、-CN、-NO₂、-OR¹、-OC(O)(R²)、-N(R^w)(R¹)、-N(R^w)C(O)(R¹)、-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-C(O)O(R¹)、-C(O)N(R^w)(R¹)、-C(O)R¹、-SR¹、-S(O)R²、-S(O)₂R²、-S(O)₂N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-CN、-(CR^aR^b)_r-NO₂、-(CR^gR^h)_t-OR¹、-(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)R¹、-(CR^aR^b)_r-SR¹、-(CR^aR^b)_r-S(O)R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹)和鹵代烷基；

G³是式(a)或式(b)

W¹是-C(R³)(R⁴)-或-C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-，并且W²是-C(R⁷)-或N；或者

W¹是N(H)、N(烷基)、O、S(O)或S(O)₂，并且W²是-C(R⁷)-；

W³是N(H)、N(烷基)或O；

W⁴是-C(R³)(R⁴)-或-C(R³)(R⁴)-C(R³)(R⁴)-；

R³和R⁴在每次出現時獨立地是氫或C_1-6烷基；

R⁵和R⁶獨立地是氫或C_1-6烷基；或者R⁵和R⁶與它們所連接的碳一起是C(＝O)；

R⁷在每次出現時獨立地是氫、C_1-6烷基或-C(O)OH；

R^c和R^d與它們所連接的碳原子一起是3-6元環烷基或式(c)的單環雜環；

其中連接到環烷基和單環雜環的環碳上的1、2、3或4個氫原子任選被選自下列的基團替代：烷基、鹵素、-CN、鹵代烷基、-C(O)O(R⁸)、-C(O)N(R⁸)(R⁹)、-(CR^eR^f)_t-C(O)O(R⁸)和-(CR^eR^f)_t-C(O)N(R⁸)(R⁹)；

W⁵是-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

W⁶是O、S、S(O)、S(O)₂、N(R^x)、-C(O)N(R^y)-或-N(R^y)C(O)-；其中R^x是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、雜環、環烷基烷基、環烯基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、-C(O)O(R^z)、-C(O)R^z或-C(O)N(R^w)(R^m)；

R^y和R^m在每次出現時獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環、芳基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基；

R^z在每次出現時獨立地是烷基、鹵代烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環、芳基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基；

R⁸和R⁹在每次出現時獨立地是氫、烷基、芳基、環烷基、環烯基、雜芳基、雜環、鹵代烷基、芳基烷基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜芳基烷基或雜環烷基；或者

R⁸和R⁹與它們所連接的氮原子一起形成雜環，所述雜環任選進一步被1、2或3個選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；

L¹是O、N(H)或N(烷基)；并且X是-(CR^gR^h)_u-四唑基、雜環烷基、雜芳基烷基、氫、烷基、鹵代烷基、-C(O)O(R¹⁰)、-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)、-(CR^gR^h)_u-OR¹⁰、-(CR^gR^h)_u-N(R¹⁰)(R¹¹)、-(CR^gR^h)_u-CN、-(CR^gR^h)_u-C(O)O(R¹⁰)或-(CR^gR^h)_u-C(O)N(R¹⁰)(R¹¹)；或者

L¹是-(CR^pR^q)_s-，并且X是-C(O)OH或四唑基；

R¹⁰和R¹¹在每次出現時獨立地是氫、烷基、環烷基、環烯基、雜芳基、芳基、雜環、環烷基烷基、環烯基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、雜環烷基或鹵代烷基；或者

R¹⁰和R¹¹與它們所連接的氮原子一起形成雜環，所述雜環任選進一步被1、2或3個選自烷基、鹵素和鹵代烷基的取代基取代；

Q是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G⁴、-Y¹-Y³或-Y¹-(CR^jR^k)_v-Y²-Y⁴；或者Q是式(d)

其中

Z是烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、G⁴、-Y¹-Y³或-Y¹-(CR^jR^k)_v-Y²-Y⁴；

G⁴是環烷基、環烯基、雜環、雜芳基、芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；

Y¹在每次出現時獨立地是-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^w)-、-S(O)₂-、-S(O)₂-N(R^w)-，其中-C(O)O-、-C(O)N(R^w)-和-S(O)₂-N(R^w)-部分的右端與Y³或(CR^jR^k)_v連接，

Y²在每次出現時獨立地是O、N(R^w)或C(O)；

Y³在每次出現時獨立地是烷基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、雜環、雜芳基、芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；

Y⁴在每次出現時獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烯基、雜環、雜芳基、芳基、環烷基烷基、環烯基烷基、雜環烷基、雜芳基烷基或芳基烷基；

其中由X、G⁴、Y³、Y⁴、R^x、R^y、R^z、R^m、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹所代表的環烯基、環烷基、雜環、雜芳基、芳基、芳基烷基的芳基部分、雜芳基烷基的雜芳基部分、環烷基烷基的環烷基部分、雜環烷基烷基的雜環部分以及環烯基烷基的環烯基部分各自任選進一步被1、2、3、4或5個選自下列的取代基取代：烷基、烯基、炔基、鹵素、氧代基、亞乙二氧基、亞甲二氧基、-CN、-NO₂、-OR¹、-OC(O)(R²)、-N(R^w)(R¹)、-N(R^w)C(O)(R¹)、-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-C(O)O(R¹)、-C(O)N(R^w)(R¹)、-C(O)R¹、-SR¹、-S(O)R²、-S(O)₂R²、-S(O)₂N(R^w)(R¹)、鹵代烷基、-(CR^aR^b)_r-CN、-(CR^aR^b)_r-NO₂、-(CR^aR^b)_r-OR¹、-(CR^aR^b)_r-OC(O)(R²)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)C(O)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-N(R^w)-S(O)₂(R²)、-(CR^aR^b)_r-C(O)O(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)N(R^w)(R¹)、-(CR^aR^b)_r-C(O)R¹、-(CR^aR^b)_r-SR¹、-(CR^aR^b)_r-S(O)R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂R²、-(CR^aR^b)_r-S(O)₂N(R^w)(R¹)和鹵代烷基；

R^a、R^b、R^e、R^f、R^g、R^h、R^j、R^k、R^p和R^q在每次出現時獨立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；

R¹和R^w在每次出現時獨立地是氫、烷基或鹵代烷基；

R²在每次出現時獨立地是烷基或鹵代烷基；并且

r、s、t、u和v在每次出現時獨立地是1、2、3、4、5或6。