[發(fā)明專利]鍶強(qiáng)化鈣納米顆粒和微粒組合物及其制備和使用方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200880021520.3
• 申請(qǐng)日: 2008-06-23
• 公開（公告）號(hào): CN101715350A
• 公開（公告）日: 2010-05-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 呂維加;李朝陽;林榮滿;陸?zhàn)K
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 香港大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/12
• 分類號(hào): A61L27/12;A61L27/32;A61L31/02;A61K6/033;C01B25/32;C25D13/02
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進(jìn);李炳愛

相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考

本申請(qǐng)要求享有2007年6月22日遞交的標(biāo)題為“用于植入物表面涂覆及骨質(zhì)疏松癥和骨病的治療/預(yù)防的納米和微米鍶強(qiáng)化鈣化合物”的U.S.S.N.60/945,680的優(yōu)先權(quán)。上述申請(qǐng)中的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及用作植入物涂層、填料和支架材料的鍶強(qiáng)化鈣納米顆粒和/或微粒組合物，以及用于骨質(zhì)疏松癥和其他骨病及障礙治療的藥用組合物。

發(fā)明背景

隨著人口的老齡化，骨質(zhì)疏松癥不斷變得更流行。通過降低骨的拉伸強(qiáng)度和壓縮強(qiáng)度骨質(zhì)疏松癥可以戲劇性的增加骨折的危險(xiǎn)。骨再造的不平衡是骨質(zhì)疏松癥的主要原因。整個(gè)生命過程中，舊的骨頭不斷地被骨再吸收破骨細(xì)胞除去，并被以高度規(guī)則的方式由成骨細(xì)胞形成的新骨頭取代。在老化或病理情況下，骨再吸收的速度超過新骨形成的速度，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

給予維生素D加鈣已用于治療骨質(zhì)疏松癥。雖然該制劑是安全的，但是它已顯示在逆轉(zhuǎn)骨損失上是無效的。鈣和維生素D補(bǔ)充劑已與其他合成代謝的或抗再吸收藥物聯(lián)合給藥用于骨質(zhì)疏松癥的治療。然而，這些治療也相對(duì)無效。在骨質(zhì)疏松癥患者中，僅進(jìn)行鈣補(bǔ)充劑治療不能明顯地改善骨礦物質(zhì)的密度。雖然已經(jīng)顯示高血清鈣濃度抑制了再吸收(這解釋了鈣補(bǔ)充劑為什么可以減少骨質(zhì)疏松癥患者的骨損失)，但是鈣沒有誘導(dǎo)用于合成新的基質(zhì)物質(zhì)的成骨細(xì)胞形成，因此盡管有適當(dāng)?shù)难邂}水平，新的骨還是不能形成。

鍶鹽已經(jīng)顯示出能夠促進(jìn)骨形成和延遲骨再吸收。在體外鍶能增加成熟成骨細(xì)胞膠原和非膠原蛋白的合成。10^-3M或更高的鍶濃度已顯示增加了34％的膠原和非膠原蛋白的合成。鍶鹽具有大治療范圍(例如10-2000mg)和顯示低毒性。

鍶二價(jià)陽離子(通常為鍶鹽的形式)已顯示能通過直接的和/或基質(zhì)介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活性和分化的抑制抑制骨再吸收。破骨細(xì)胞活性和分化的抑制解釋了鍶的抗再吸收性質(zhì)。在甲狀旁腺素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥小鼠模型中，雷奈酸鍶(strontium?ranelate)抑制骨的再吸收。它增加了成纖維細(xì)胞中三-四倍DNA的合成和富含前成骨細(xì)胞的細(xì)胞總數(shù)，也提高了前成骨細(xì)胞的細(xì)胞復(fù)制。

鍶離子能增加雄性(53％)和雌性大鼠(56％)的堿性磷酸酯酶的活性。也觀察到104周的治療后雄性的血漿IGF-I顯著增加，但是雌性的未增加。已知IGF-I能增加成骨細(xì)胞的合成、刺激骨基質(zhì)對(duì)合和骨膠原合成及骨生長(zhǎng)。鍶已顯示能增加大鼠模型的血清鈣濃度，同時(shí)降低總蛋白濃度。

已經(jīng)進(jìn)行了鍶-鈣組合物的研究。Aoki等的美國(guó)專利No.5,442,536公開了植入物材料，這些材料通過用磷酸鈣類型的化合物涂覆芯材料并將該涂層通過熱水處理轉(zhuǎn)化成磷灰石類型的陶瓷層制備。所公開的磷灰石類型層的選項(xiàng)有磷酸鈣、鍶磷灰石、鎂磷灰石、氯磷灰石、氟磷灰石和碳酸磷灰石。

Li的美國(guó)專利No.6,905,723公開了用鍶取代的陶瓷磷灰石涂層制備植入物的方法。該方法涉及將該植入物的表面與含鍶離子、鈣離子、磷酸根離子和液體載體的組合物一起溫育。

Carpena等的美國(guó)專利No.6,338,810公開了制備用于生物學(xué)用途的磷灰石陶瓷的方法。該′810專利公開了在磷灰石陶瓷結(jié)構(gòu)中包括鍶是有用的，因?yàn)樗艽龠M(jìn)骨再生。

Kale等的美國(guó)專利申請(qǐng)No.2002/0127711公開了哺乳動(dòng)物骨的離體形成，及該骨的后繼用途。Kale描述了產(chǎn)生骨的方法，該方法通過獲得成骨細(xì)胞或骨前體細(xì)胞、在骨原生長(zhǎng)因子的存在下，培養(yǎng)該細(xì)胞并建立細(xì)胞培養(yǎng)物，使得骨在所產(chǎn)生的骨細(xì)胞球狀體的細(xì)胞內(nèi)形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞通過非生物學(xué)基質(zhì)導(dǎo)入機(jī)體，該基質(zhì)可含有鍶強(qiáng)化的鈣羥磷灰石。

Boudeville等的美國(guó)專利申請(qǐng)No.2008/0027455公開了含礦物質(zhì)固相(含鍶強(qiáng)化鈣組合物)、液相和任選聚合物微粒的可注射接合劑。礦物質(zhì)固相由具有摩爾組成(CP)₆(CsO)_y(SrCO₃)_z的粉末的混合物組成。在兩種或三種這些化合物的混合物中，這些組合物包含脫水磷酸氫鈣(DCPD)、無水磷酸氫鈣(DCPA)、無水混合的磷酸氫鈣鍶、雙(磷酸二氫)鈣一水合物(MCPM)和氧化鈣的等摩爾混合物。

Versitech，Ltd.(″Versitech″)的PCT申請(qǐng)WO?01/49327公開了用于植入物材料的粘合或固定以及損害的骨材料的加強(qiáng)的骨接合劑組合物。這些組合物包含含鍶的羥磷灰石和含雙酚A二縮水甘油醚二甲基丙烯酸酯樹脂的液體組分。當(dāng)混合在一起時(shí)，這兩種組分產(chǎn)生可固化的流體物質(zhì)。