[發(fā)明專利]改進的貯庫制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880020829.0
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101677952A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 杰里米·C·懷特;費利克斯·塞烏維斯;約翰·W·吉布森;基思·E·布蘭哈姆;斯蒂法尼亞·斯約百克
• 申請（專利權(quán)）人: 杜雷科特公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K9/10;A61K47/06;A61K47/34;A61K31/519
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王達佐;陰 亮

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含非聚合、不溶于水的高粘性液體載體材料、直鏈 聚合物以及一種或多種溶劑的制劑。更具體地，本發(fā)明涉及這樣的制 劑及其在生物活性物質(zhì)遞送中的用途。

相關(guān)領(lǐng)域描述

生物活性化合物的生物可降解的控釋體系領(lǐng)域已經(jīng)進行了廣泛的 研究。用于藥物遞送的生物可降解的基質(zhì)是有用的，因為其無需移除 藥物耗盡的裝置。

最常見的藥物遞送基質(zhì)材料是聚合物。自從1966年Kulkarni等人 報道了聚乳酸的合成和生物可降解性(“Polylactic?acid?for?surgical? implants(用于手術(shù)植入的聚乳酸)，”Arch.Surg.，93：839)，生物可降解 的聚合物領(lǐng)域已經(jīng)快速發(fā)展。已經(jīng)報道的用作遞送裝置基質(zhì)材料的其 它聚合物的實例包括聚酐、諸如聚乙醇酸和丙交酯-乙交酯共聚物的聚 酯、諸如聚賴氨酸的聚氨基酸、聚環(huán)氧乙烷的聚合物和共聚物、端丙 烯酸基的聚環(huán)氧乙烷、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、聚原酸酯、聚丙烯腈、 以及聚磷腈。參見例如Langer的第4,891,225號和第4,906,474號美國 專利(聚酐)、Hutchinson的第4,767,628號美國專利(聚丙交酯、丙交酯 -乙交酯共聚物)以及Tice等人的第4,530,840號美國專利(聚丙交酯、 聚乙醇酸及共聚物)。

生物來源的可降解材料是眾所周知的，例如交聯(lián)明膠。透明質(zhì)酸 已經(jīng)被交聯(lián)并用作生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的可降解溶脹聚合物(Della?Valle等人 的第4,957,744號美國專利；(1991)“Surface?modification?of?polymeric? biomaterials?for?reduced?thrombogenicity(凝血活性降低的聚合生物材 料的表面改性)，”Polym.Mater.Sci.Eng.，62：731-735)。

還已經(jīng)開發(fā)了生物可降解的水凝膠用于在受控藥物遞送中用作諸 如激素、酶、抗生素、抗腫瘤劑以及細(xì)胞懸浮液的生物活性物質(zhì)的載 體。已經(jīng)實現(xiàn)了被攜帶的物質(zhì)的功能屬性的短期保存以及該物質(zhì)進入 局部組織或體循環(huán)的控釋。參見例如Cohen的第5,149,543號美國專 利。適當(dāng)選擇水凝膠大分子單體能制備適用于各種外科、醫(yī)療診斷及 治療應(yīng)用的具有一系列滲透性、孔徑及降解速率的膜。

目前正使用或正在開發(fā)許多用作物質(zhì)，尤其是生物活性化合物， 的載體的分散體系。能夠?qū)⒂糜谒幬镏苿┖突瘖y品制劑的分散體系歸 入懸浮液或乳狀液。懸浮液被定義為利用懸浮劑分散于液體介質(zhì)中的 粒徑為幾納米至幾百微米的固體顆粒。該固體顆粒包括微球體、微膠 囊以及納米球體。乳狀液被定義為一種液體在另一種液體中的懸浮液， 其通過諸如表面活性劑和脂質(zhì)的乳化劑的界面膜進行穩(wěn)定。乳狀液制 劑包括油包水乳狀液和水包油乳狀液、多重乳狀液、微乳狀液、微滴 以及脂質(zhì)體。微滴是由內(nèi)部具有油相的球形脂質(zhì)層構(gòu)成的單層磷脂小 泡，如授權(quán)給Haynes的第4,622,219號和第4,725,442號美國專利所定 義的那樣。脂質(zhì)體是通過將不溶于水的極性脂質(zhì)與水溶液混合制備的 磷脂小泡。將不溶的脂質(zhì)混合在水中導(dǎo)致的不利的熵產(chǎn)生了含有帶入 的水溶液的高度有序排列的同心閉合磷脂膜。

Dunn等人的第4,938,763號美國專利公開了通過將非反應(yīng)性、不 溶于水的熱塑性聚合物溶于生物相容的水溶性溶劑中以形成液體，將 該液體置于體內(nèi)并使該溶劑消散以產(chǎn)生固體植入物的就地形成植入物 的方法。能通過注射器將該聚合物溶液置于體內(nèi)。該植入物能呈現(xiàn)出 其周圍空腔的形狀。在可選的實施方案中，由反應(yīng)性液體低聚聚合物 形成植入物，該聚合物不含有溶劑并且其通常通過添加固化催化劑在 適當(dāng)位置凝固以形成固體。

Tipton等人的第5,747,058號美國專利公開了用于物質(zhì)控釋的組合 物，其包含(i)非聚合、不溶于水、37℃下粘度至少為5,000cP、在環(huán) 境或生理條件下不均勻結(jié)晶的液體載體材料(HVLCM)；以及(ii)被遞 送的物質(zhì)。

雖然已經(jīng)評價了許多材料在物質(zhì)受控遞送中的用途，仍然需要提 供生物活性物質(zhì)的受控遞送的低毒性制劑和方法。

發(fā)明概述