[發(fā)明專利]1β-甲基碳青霉烯抗生素及其藥物組合物和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880019477.7
• 申請日: 2008-06-26
• 公開（公告）號: CN101711251A
• 公開（公告）日: 2010-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃振華
• 申請（專利權(quán)）人: 山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/40;A61K31/43;A61P31/04
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 袁志明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于抗生素藥物領(lǐng)域，具體涉及1β-甲基碳青霉烯抗生 素、其藥學(xué)上可接受的鹽、易水解的酯、異構(gòu)體、這些化合物的制 備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及這些化合物在制備治療 和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物中感染性疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

碳青霉烯類抗生素是七十年代發(fā)展起來的一類β-內(nèi)酰胺類抗生 素。因其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，并對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而備受關(guān) 注。其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵， 復(fù)合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化β-內(nèi)酰胺環(huán)的作 用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。

EP0126587公開說明書中公開了式(1)所示的化合物，優(yōu)選化 合物中包括式(2)所示化合物即美羅培南，作為抗菌藥物。

美羅培南已在多個國家上市，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的活 性均較強(qiáng)，可用于治療腹腔感染、皮膚和皮膚軟組織感染等；對腎 脫氫肽酶I(DHP-I)穩(wěn)定；但半衰期較短，每隔8小時給藥一次。

由于抗生素的濫用，臨床耐藥菌越來越多，急需研究開發(fā)對各 種常見的醫(yī)院臨床感染病原菌具有高抗菌活性和長半衰期的新碳青 霉烯類抗生素。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供新型高活性和長效碳青霉烯類抗生素。

本發(fā)明的另一目的是提供一種包含本發(fā)明新型高活性和長效碳 青霉烯類抗生素的藥物組合物。

本發(fā)明的還一目的是提供本發(fā)明新型高活性和長效碳青霉烯類 抗生素用于治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物中感染性疾病的 用途，或者在制備用于治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳動物中感染 性疾病的藥物中的用途。

一方面，本發(fā)明提供通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受 的鹽、易水解的酯或異構(gòu)體，

其中，

R¹代表氫原子或羧基保護(hù)基；

R²代表氫原子或氨基保護(hù)基；

R³代表氫原子或低級烷基；

R⁴和R⁵分別獨(dú)立地代表氫原子或低級烷基，或者R⁴、R⁵相連 形成5-8元環(huán)；

R⁶代表氫原子，鹵素，氰基，羥基，羧基，磺酸基，氨基，氨 基甲酰基，氨基磺酰基，被鹵素、羥基、羧基、磺酸基、氨基、氰 基、氨基甲酰基或氨基磺?；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛?，低級烷 氧基，低級烷基磺酰基，低級烷基氨基甲?；图壨榛酋０坊?， 低級烷基酰胺基，低級烷基羰基或低級烷基羰基氧；以及

n代表1、2或3。

另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，它包含治療和/或預(yù)防 上有效量的通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、易水解 的酯或其異構(gòu)體，以及一種或多種藥用載體和/或稀釋劑。

再一方面，本發(fā)明提供通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接 受的鹽、易水解的酯、異構(gòu)體用于治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的哺乳 動物中感染性疾病的用途，或者在制備用于治療和/或預(yù)防包括人在 內(nèi)的哺乳動物中感染性疾病的藥物中的用途，尤其是對本發(fā)明化合 物敏感的細(xì)菌感染性疾病。

根據(jù)本發(fā)明的一方面，在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為 通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、易水解的酯或異構(gòu) 體，

其中，

R¹代表氫原子或羧基保護(hù)基；

R²代表氫原子或氨基保護(hù)基；

R³代表氫原子或低級烷基；

R⁴和R⁵分別獨(dú)立地代表氫原子或低級烷基，或者R⁴、R⁵相連 形成5-8元環(huán)；

R⁶代表氫原子，鹵素，氰基，羥基，羧基，磺酸基，氨基，氨 基甲?；?，氨基磺酰基，被鹵素、羥基、羧基、磺酸基、氨基、氰 基、氨基甲?；虬被酋；〈蛭幢蝗〈牡图壨榛?，低級烷 氧基，低級烷基磺?；?，低級烷基氨基甲?；?，低級烷基磺酰胺基， 低級烷基酰胺基，低級烷基羰基或低級烷基羰基氧；以及

n代表1、2或3。