[發明專利]甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式

無效

• 申請號: 200880018651.6
• 申請日: 2008-06-05
• 公開（公告）號: CN101678023A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發明（設計）人: E·貢薩爾維斯;O·卡爾布;M·馬茲;W·維爾特;J·P·拉卡什曼
• 申請（專利權）人: 諾瓦提斯公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61K9/16;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 黃革生;林柏楠

本發明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶 -2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺的甲磺酸加成鹽的穩定的非晶形形式，包含該形 式的藥物組合物，這類形式在診斷方法或優選在治療溫血動物、尤其是人 中的用途和作為中間體使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的制劑成 分在制備藥物組合物中的用途。

發明背景

眾所周知分子可以排列成不同的晶體多晶形物。多晶形物具有相同的 組成，但表現出不同的固態特性，例如為穩定性或溶解性。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基-) 苯基]-苯甲酰胺，也稱作伊馬替尼的制劑及其應用，尤其是作為抗腫瘤劑 描述在US?5,521,184的實施例21。該化合物在這些公開文獻中僅以游離形 式(并非作為鹽)得到實施。

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基)- 苯基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽，也稱作甲磺酸伊馬替尼或STI571及其α和β晶型 描述在US?6,894,051中。甲磺酸伊馬替尼為藥物的活性 組分，為用于治療慢性髓樣白血病(CML)和胃腸道間質 瘤(GIST)以及許多罕見增殖性障礙的得到批準的藥物。

在US?6,894,051中，據報導甲磺酸伊馬替尼的β晶型在低于140℃的 溫度下比α晶型在熱力學上更穩定。此外，兩種晶型在熱力學上均比甲磺 酸伊馬替尼的非晶形形式更穩定。不同的穩定性具有的作用在于相對穩定 的甲磺酸伊馬替尼非晶形形式具有轉化成更穩定修飾物諸如α或β晶型的 風險。

目前令人意外的是發現可以用各種制劑成分穩定的甲磺酸伊馬替尼的 非晶形形式。由此在本發明的第一個方面中涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶 形形式保持穩定的制劑成分。更具體地說，本發明描述了能夠使甲磺酸伊 馬替尼的非晶形形式保持穩定的各種制劑成分，包括固體分散體、環糊精 復合物并與賦形劑共研磨。

本文所用的術語“使非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼保持穩定”尤其意指 在40℃和75％相對濕度下儲存1個月后維持非晶形形式的甲磺酸伊馬替 尼。術語“非晶形形式的甲磺酸伊馬替尼”指定的是甲磺酸伊馬替尼的修飾 物，其在X線圖上不會表現出任何反射，其與對甲磺酸伊馬替尼結晶修飾 物，尤其是甲磺酸伊馬替尼的α或β晶型觀察到的反射相關。

與甲磺酸伊馬替尼的晶型相比，甲磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式 提供了許多優勢，包括經濟上的優勢和較高的溶出速率。

結晶物質一般通過構成額外的制備步驟的結晶方法獲得。特別地，從 母液中完全結晶通常為耗時的加工步驟，由此限制了生產能力。因此，甲 磺酸伊馬替尼的穩定的非晶形形式在經濟方面為晶型的富有吸引力的可替 代選擇。

一般而言，物質的非晶形形式表現出高于相同物質的晶型的溶出速率。 此外，高溶出速率可以導致溶液過飽和。較高的溶出速率和可能獲得的過 飽和溶液還可以導致物質的非晶形形式的生物利用度優于其晶型。由此可 以由獲得較低劑量的指定藥物的患者吸收相同量的藥物。這降低了因未吸 收的物質導致的患者的局部副作用的風險并且還具有節約成本的作用。

發明詳述

本發明尤其涉及使甲磺酸伊馬替尼的非晶形形式保持穩定的制劑成 分。本發明的制劑成分尤其選自固體分散體、環糊精復合物并與所選擇的 賦形劑共研磨。本文所述的制劑成分可以用作制備藥物組合物的物質，所 述的藥物組合物諸如片劑、混懸液、散劑、小藥囊、膠囊、或栓劑，其包 含非晶形甲磺酸伊馬替尼。根據所用具體組成的不同，這些組合物可以例 如通過口服、直腸、陰道或通過吸入施用。

1.固體分散體