[發明專利]抗血管生成劑和使用方法

有效

• 申請號: 200880016782.0
• 申請日: 2008-04-14
• 公開（公告）號: CN101801386A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發明（設計）人: 屈志參;安舒·米塔爾·羅伊;蘇布拉馬尼亞姆·阿南坦
• 申請（專利權）人: 南方研究所
• 主分類號: A61K31/542
• 分類號: A61K31/542
• 代理公司: 北京律盟知識產權代理有限責任公司 11287
• 代理人: 劉國偉

技術領域

本揭示內容一般來說涉及通過向患者投與已發現可抑制或實質上降低血管生成 的某些化合物來治療或防止與血管生成相關的疾病。根據本揭示內容采用的化合物表 現良好的抗血管生成活性并且表現防止并實質上降低血管生成的預防性效應。所述化 合物的實例包括利坦色林(Ritanserin)、胺碘酮(Amiodarone)、特非那定(Terfenadine)、 奮乃靜(Perphenazine)、硫氯酚(Bithionol)、和氯米帕明(Clomipramine)。

背景技術

血管生成是指自預存毛細血管形成新血管并且是在許多生理和病理過程中具有 關鍵重要作用的一系列事件。正常組織生長(例如在胚胎發育、傷口愈合和月經周期 中)的特征在于依賴新血管生成以供應氧和營養并去除廢產物。大量不同并且無關的 疾病也與新血管系統的形成相關。某些病狀是血管生成偏低的病況，并且應加以提高 以改良疾病狀況。涉及血管形成不足的病狀包括外周和冠狀動脈缺血和梗塞、慢性傷 口愈合失敗、和潰瘍。然而，更通常地，過度血管生成是各種病狀的重要特征，包括 特征在于異?；虿皇芸丶毎鲋郴蚺c之相關的病狀。涉及過度血管生成的病狀包括(例 如)癌癥(實體腫瘤和血液腫瘤二者)、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化和再狹窄)、 慢性炎癥(類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn′s?disease))、糖尿病(糖尿病性視網 膜病)、銀屑病、子宮內膜異位癥、新生血管性青光眼及肥胖。參見格里安芬(Griffioen) 和默爾瑪(Molema)，血管生成：在癌癥、心血管疾病和慢性炎癥治療中藥理性干預的 可能性(Angiogenesis：Potentials?for?Pharmacologic?Intervention?in?the?Treatment?of Cancer，Cardiovascular?Diseases，and?Chronic?inflammation)，藥理學評論 (PHARMACOL.REV.)，52，237-268(2000)。

一般來說，血管生成過程需要正常休眠內皮的增殖和遷移、細胞外周基質的受控 蛋白酶解、和通過形成毛細血管來合成新細胞外基質組份。新細胞內和細胞間接觸的 形成以及內皮細胞形態分化為毛細血管樣管狀網絡可為其隨后的成熟、分枝、改造和 選擇性復原提供支持，以形成高度有序的功能性微血管網絡。通常同時在空間和時間 上緊密調節血管內皮與其周圍間質組份、以及與協調生理性血管生成的促血管生成和 抑血管生成細胞因子和生長因子的自分泌、旁分泌和雙重分泌交互作用。參見加斯帕 里尼(Gasparini)，血管生成抑制劑在瘤形成中的原理和未來的潛力(The?Rationale?and Future?Potential?of?Angiogenesis?Inhibitors?in?Neoplasia)，藥物(DRUGS)，58(1)：17-38 (1999)。

靶向內皮細胞增殖的已知最佳抗血管生成劑是血管內皮生長因子(“VEGF”)抑制 劑。VEGF是有效的血管生成生長因子，其在大多數人類實體腫瘤和視網膜相關眼疾 中過度表達。在許多病理性血管生成病況中，VEGF受體主要在轉導VEGF信號的內 皮細胞中富集。生長刺激性內皮細胞也對靶向VEGF受體的酪氨酸激酶抑制劑敏感， 例如FDA最近批準的抗癌藥物舒尼替尼(Sunitinib)(SU11248)和索拉菲尼(Sorafenib) (BAY?43-9006)?？筕EGF和VEGF受體試劑能阻止內皮細胞增殖并防止新血管生長。 除VEGF外，諸如成纖維細胞生長因子(FGF)和血小板衍生生長因子(PDGF)等許多其 它生長因子在內皮活化中也具有重要作用。最近，出現了針對僅靶向VEGF信號轉導 的抗血管生成劑的抗性，這大概是由于其它生長因子介導的替代性信號轉導途徑所致。