[發明專利]用于靶向消除癌癥靶向療法的突變逃逸的組合物和方法

無效

• 申請號: 200880016530.8
• 申請日: 2008-01-17
• 公開（公告）號: CN101730542A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發明（設計）人: D·阿普利安;A·弗蘭祖索夫;T·C·羅德爾
• 申請（專利權）人: 環球免疫公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;史文靜

技術領域

一般而言，本發明涉及組合物及其與癌癥治療劑組合使用的方法，來實現對突變逃逸的靶向消除。

發明背景

癌癥生物學領域的新發現提供了設計靶向特異性抗癌劑的機會，以及藥物開發中有希望的進展。這些發現使得能夠設計出具有針對癌細胞中特定靶標的高選擇性的分子。Segota?&?Bukowski，Cleveland?Clinic?J.Med.，71(7)：551-560(2004)。例如，Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(格列衛(Gleevec))在治療慢性髓性白血病(CML)中的成功激發了人們對于這種靶向手段的極大期望。Capdeville等人，Nature?Reviews，1：493-502(2002)。靶向癌癥療法帶來了一個關鍵問題：靶標發展出逃逸突變，最終導致藥物抗性。例如，已有報道稱，已在最初應答格列衛治療的患者中發現了突變，這些突變的結果導致患者對格列衛的進一步治療沒有反應。Gorre等人，Science，293：876-880(2001)；Shah等人，Cancer?Cell，2：117-125(2002)；Branford等人，Blood，99(9)：3742-3745(2002)；Deininger等人，Blood，105(7)：2640-263(2005)；Walz等人，Critical?Reviews?inOncology/Hematology?57：145-164(2006)；和Burgess等人，TheScientificWorldJOURNAL，6：918-930(2006)。類似地，已在非小細胞肺癌(NSCCL)患者中發現了表皮生長因子受體(EGFR)的突變，其被報道為使得患者對特異性靶向EGFR的治療劑(例如吉非替尼(gefitnib)(易瑞沙(Iressa))或埃羅替尼(erlotinib)(特羅凱(Tarceva)))的作用產生抗性。Kobayashi等人，N.Engl.J.Med.，352(8)：786-792(2005)。因此，這些癌癥藥物的有效性受到逃逸突變出現的顯著限制。

因此，至少使隨著治療和/或預防劑的施用而出現的突變體的發生最小化將是理想的。

引發免疫應答的方法公開在，例如Thyphronitis等人，AnticancerResearch，第24卷：2443-2454(2004)和Plate等人，Journal?of?Cell?Biology，第94卷：1069(2005)。酵母系統公開在例如，美國專利號5,830,463，Stubbs等人，Nature?Med.5：625-629(2001)；Lu等人，Cancer?Research64：5084-5088(2004)；和Franzusoff等人，Expert?Opin.Bio.Ther.第5卷：565-575(2005)。

本文引用的所有參考文獻，包括專利、專利申請和公開文本，都通過引用全文整合至本文中。

發明概述

本文提供了用于靶向消除與癌癥相關的突變逃逸的組合物和方法。在一個方面，發明提供了在需要其的個體中靶向消除突變逃逸的方法，這是通過向個體施用有效量的靶向治療劑和組合物，其中，治療劑選自：酪氨酸激酶抑制劑、Src激酶抑制劑、影響Bcr-Abl穩定性的活性劑，和在Bcr-Abl的下游信號通路中發揮作用的活性劑，組合物包括一種或多種下列物質：(i)包含核酸的酵母運載體，所述核酸編碼至少一種與癌癥相關的突變多肽，其包含突變的片段，或模擬物(mimetope)；(ii)包含至少一種與癌癥相關的突變多肽、其包含突變的片段、或模擬物的酵母運載體；(iii)與至少一種與癌癥相關的突變多肽、其包含突變的片段，或模擬物關聯的酵母運載體；(iv)細胞內裝載入樹突細胞的酵母運載體，其包含下述核酸，所述核酸編碼至少一種與癌癥相關的突變多肽、其包含突變的片段、或模擬物；或者(v)細胞內裝載入樹突細胞的酵母運載體，和至少一種與癌癥相關的突變多肽，其包含突變的片段，或模擬物，其中，所述突變多肽已知將或已經響應癌癥的靶向治療和/或預防劑的施用而出現，并具有至少一種特定的突變。在一些方面，靶向治療劑是酪氨酸激酶抑制劑。在一個方面，酪氨酸激酶抑制劑是伊馬替尼。在另一個方面中，酪氨酸激酶抑制劑選自伊馬替尼、尼羅替尼(nilotinib)、PD1866326、PD180970、AP23464、BMS-354825、ON012380、VX-680和BIRB-796。