[發明專利]抗腫瘤藥物、藥劑、組合物及其用途

有效

• 申請號: 200880015904.4
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101688205A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: S·阿爾·瑪穆德;S·科蘭
• 申請（專利權）人: 基因信號國際公司
• 主分類號: C12N15/11
• 分類號: C12N15/11;C12N15/12;C12N5/10;C07K14/47;C12Q1/68;A61K38/17
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所
• 代理人: 陳文平

本發明涉及癌癥治療領域。更具體而言，本發明涉及使用小的多肽 治療癌癥。

癌癥為特征是無限制的細胞分裂，和這些細胞能夠通過侵入直接生 長到附近組織中或者通過轉移移植到遠處(其中，癌細胞通過血流或淋 巴系統轉運)而擴散的一類疾病或病癥。癌癥可以侵襲各個年齡段的人 們，但是隨著年齡的增長風險傾向于加大。癌癥是發達國家中死亡的主 要原因之一。

癌癥有多種類型。癥狀的嚴重程度取決于惡性腫瘤的位置和特性以 及是否存在轉移。一旦確診，癌癥通常可以通過聯合使用手術、化療和 放療來進行治療。隨著研究的發展，針對癌癥的病理類型的治療更加具 有特異性。對于幾種癌癥已經研究出靶向于特定癌癥的藥物。如果不加 治療，癌癥可能最終導致病態和死亡，盡管并不總是如此。

目前的治療針對惡性細胞的獨特性質，例如，舉例來說，避開細胞 凋亡、由于端粒末端轉移酶過多造成的不受限制的生長潛力(無限增殖 化)、生長因子的自足性(self-sufficiency)、對于抗生長因子的不敏感 性、細胞分裂速率提高、分化能力改變、無接觸抑制能力、侵入鄰近組 織的能力、在遠處形成轉移的能力、促進血管生長(血管生成)的能力。

腫瘤血管生成是穿透到腫瘤中的血管網絡的增殖，從而提供養分和 氧氣并清除廢物。腫瘤血管生成實際上從釋放向周圍正常宿主組織發送 信號的分子的癌癥腫瘤細胞開始。該信號激活了宿主組織中的某些基 因，而這些基因隨之產生蛋白質以促使新血管的生長。實體瘤必須刺激 新血管的生成以獲得其生長必需的營養物和氧氣，這樣還提供了一條腫 瘤可以轉移到遠處的途徑。

試驗證據顯示：惡性腫瘤可以通過多種因子的精密作用誘導血管生 成，例如酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)、堿性成纖維細胞生長因子 (bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)、 轉化生長因子α(TGF-α)、腫瘤壞死生長因子α(TNF-α)和許多其它 因子(Liotta等人，1991，Cell?64：327-336；Hanahan等人，Cell?86： 353-364)。

目前，市場上存在許多靶向于血管生成的化療分子。公知的天然存 在的血管生成抑制劑是血管抑素(angiostatin)、內皮抑素(endostatin)、 干擾素、血小板因子4、催乳激素16Kd片段、凝血酶致敏蛋白 (thrombospondin)、TIMP-1(金屬蛋白酶-1組織抑制劑)、TIMP-2和 TIMP-3。這些分子以及其它藥物(例如，舉例來說，考布他汀 (combrestatin)A4、EMD?121974、TNP-470、角鯊胺、沙立度胺 (thalidomide)、干擾素-α、抗VEGF、抗體......)可被用作化療劑。 但是，它們的效率遠遠不夠，因而需要替代的治療劑。

因此，需要用于治療腫瘤的替代的化療劑，其具有更高的效力、較 低的侵襲性或毒性，以及使得恢復率提高。

本申請人所擁有的WO?03/080105描述了參與調控血管生成的5種 基因。在這些基因中，編碼“蛋白質168A”(本說明書中的SEQ?ID?NO： 2)的“基因168”(本說明書中的SEQ?ID?NO：1)被指出參與激活血 管生成。特別地，WO?03/080105公開了蛋白質168A在用促血管生成因 子(pro-angiogenic?factor)(例如，舉例來說，TNF-α)刺激的內皮細 胞中表達。WO?03/080105還描述了基因168的反義序列在人內皮細胞中 的表達(即基因168的表達抑制)抑制了毛細管的形成。

基于計算機的(In?silico)試驗進一步顯示，由924個氨基酸構成的 蛋白質168A可能含有單個跨膜結構域和5個免疫球蛋白樣結構域。

隨著更深入的研究，本發明人制備了蛋白質168A的截短形式，對 應于蛋白質168A的各種不同片段。在這些片段中，168A-T2對應于蛋 白質168A的細胞外結構域片段，并確認為本說明書中的SEQ?ID?NO：4 (108個氨基酸)。

在第一個試驗中，本發明人發現蛋白質168A-T2可以在體外以劑量 依賴的方式抑制人內皮細胞增殖。

然后，在第二個試驗中，本發明人意外地發現168A-T2可以在體外 以劑量依賴的方式顯示出很強的抑制毛細管形成的活性。