[發明專利]用于制備高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法

無效

• 申請號: 200880014554.X
• 申請日: 2008-02-29
• 公開（公告）號: CN101675058A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 宮田博之;和田幸周;橫田尚之
• 申請（專利權）人: 第一三共株式會社;宇部興產株式會社
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61K31/4365;A61P7/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 吳 娟;李炳愛

技術領域

本發明涉及用于制備高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法。

背景技術

如下結構式所示化合物作為普拉格雷而為人所熟知。普拉格雷和其可藥用鹽都具有抑制血小板聚集的活性，并可用作為藥物活性成分(尤其是作為抗血栓或抗栓劑)(專利文件1或2)。然而，普拉格雷或其可藥用鹽作為藥物的應用需要用于制備高純度普拉格雷或其可藥用鹽的方法。

結構式(Ia)所示普拉格雷鹽酸鹽可以通過下述制備方法制備。

專利文件3公開了步驟(i)～(iii)，而專利文件2公開了步驟(iv)。但是，這些專利文獻均未描述副產物CATP。

在結構式中，R代表羥基的保護基。

專利文件1：日本特開平第6-41139號公報

專利文件2：日本特開第2002-145883號公報

專利文件3：國際公開第WO96/11203號小冊子

發明內容

本發明所需解決的問題

本發明人發現應用上述方法大規模制備普拉格雷鹽酸鹽時，會導致終產物被副產物CATP所污染，該副產物在以前不為人知。

本發明的目的是提供用于制備CATP等副產物的含量低的高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法。

解決問題的方法

通過對制備CATP等副產物的含量低的高純度普拉格雷鹽酸鹽的方法進行大量研究，本發明人發現通過控制作為上述制備方法中的步驟(i)的氯化反應的反應溫度，可以減少作為最終目標產物的普拉格雷鹽酸鹽中的副產物CATP的含量。從而，完成了本發明。

對于作為步驟(i)的氯化反應的反應條件，國際公開第WO96/11203號小冊子在參考實施例12-1和12-2中有如下描述：將氯化劑“在保持液溫低于5℃的條件下逐滴加入。在液溫逐漸上升到室溫后(20℃)，將所得混合物在攪拌下反應1.5小時”。因此，以前認為在加入、任選滴加氯化劑后的反應溫度優選為室溫或更高的溫度。與此相反，本發明通過將加入、任選滴加氯化劑過程中的反應溫度以及加入、任選滴加氯化劑之后的反應溫度控制在低溫，可以減少最終目標產物普拉格雷鹽酸鹽中副產物CATP的含量。

本發明提供制備普拉格雷鹽酸鹽的方法，其特征在于，控制上述制備步驟(i)～(iv)中的步驟(i)的反應溫度；通過所述制備方法得到高純度普拉格雷鹽酸鹽；含有高純度普拉格雷鹽酸鹽作為活性成分的藥物組合物(特別是預防或治療血栓或栓子所導致疾病的治療劑)；應用高純度普拉格雷鹽酸鹽制備所述藥物組合物；以及預防或治療疾病(尤其是血栓形成或栓塞)的方法，該方法包括將含有藥理學有效量的高純度普拉格雷鹽酸鹽的所述藥物組合物給予溫血動物(尤其是人)。

本發明如下：

(1)用于合成普拉格雷鹽酸鹽的方法，其包括以下步驟：

(i)通過在溶劑中加入、任選滴加氯化劑以使化合物(III)氯化；

(ii)在溶劑中、在堿的存在下，將所得化合物(IV)與化合物(V)或其鹽反應；

(iii)在溶劑中、在堿和乙?；呋瘎┑拇嬖谙拢ㄟ^使乙?；噭┡c所得化合物(II)反應以使其乙?；?；和

(iv)在溶劑中向所得化合物(I)中加入鹽酸，由此制備普拉格雷鹽酸鹽；

其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-20℃～5℃，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應溫度為-20℃～5℃。

(2)(1)的制備方法，其特征在于，步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-10℃～5℃，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應溫度為-10℃～5℃。

(3)(1)的制備方法，其特征在于，在步驟(i)中，加入、任選滴加氯化劑的過程中的溫度為-5℃～5℃，在加入、任選滴加氯化劑之后的反應溫度為-5℃～5℃。

(4)(1)～(3)中任一項的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應結束后的后處理溫度為-20℃～15℃；

(5)(1)～(3)中任一項的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應結束后的后處理溫度為-10℃～15℃；

(6)(1)～(3)中任一項的制備方法，其特征在于，步驟(i)的反應結束后的后處理溫度為0℃～15℃；

(7)(1)～(6)中任一項的制備方法，其中，氯化劑是氯氣；

(8)(1)～(7)中任一項的制備方法，其中，R為以下通式所代表的基團：