[發明專利]芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它們的制備和作為藥劑的應用

無效

• 申請號: 200880014520.0
• 申請日: 2008-05-14
• 公開（公告）號: CN101675033A
• 公開（公告）日: 2010-03-17
• 發明（設計）人: 弗雷德里克·布魯克菲爾德;洛塔爾·克林;烏爾麗克·里夫;沃爾夫岡·馮德塞爾;托馬斯·馮希爾施霍夫德特
• 申請（專利權）人: 霍夫曼-拉羅奇有限公司
• 主分類號: C07D213/71
• 分類號: C07D213/71;A61K31/435;A61P35/00
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司
• 代理人: 吳小明

本發明涉及新的芳基吡啶基磺酰胺衍生物，制備它們的方法，包含它 們的藥物組合物及其制備以及這些化合物作為藥物活性劑的應用。

發明背景

癌癥疾病的治療在醫學中是非常重要的。在世界范圍內都存在對于有 效癌癥療法的需求，目的在于獲得適合于患者并且是靶標定向的治療。這 可以在最近在應用腫瘤學和與癌癥治療相關的基礎研究領域中出現的大 量科學研究中看到。

腫瘤抑制劑的作用是由非常廣泛多樣的機制所導致的，僅了解這些機 制中的一些。發現已知腫瘤藥物具有新的作用機制，這并不少見。這對于 本發明的化合物而言預計也是如此。許多腫瘤藥物通過這樣機制作用，所 述機制如阻滯細胞中細胞分裂的機制，防止給腫瘤供應營養物和氧(抗血 管發生)，預防轉移，防止腫瘤細胞接收并向外傳遞生長信號或迫使腫瘤 細胞進入編程性細胞死亡(細胞凋亡)。

因為它們具有不同的作用機制，包括與不同的細胞內靶標相互作用， 所以臨床相關的細胞生長抑制劑經常組合施用從而獲得協同治療作用。

Delarge，J.等，Annales.Pharmaceutiques.Francaises.41(1983)55-60，描 述了一些具有降血脂(hypolipemic)性質的4-苯基硫代吡啶-3-磺酰胺。 US?4018929涉及作為炎癥抑制劑和利尿劑的吡啶磺酰胺。Owa，T.等， Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有機藥物化學通訊)12(2002)2097-2100涉 及作為抗腫瘤劑的N-(7-吲哚基)-3-吡啶磺酰胺衍生物。

WO?2003/029217涉及新的吡啶磺酰胺衍生物以及它們作為治療劑在 治療炎癥、關節病、癌癥、血管發生和哮喘中的應用。WO?2003/035629 涉及作為抗瘤劑的噻吩-和噻唑磺酰胺。WO?02/098848和WO?2004/048329 涉及作為抗瘤劑的苯甲酰磺酰胺。US?2006270874描述了作為抗癌劑的苯 乙烯磺酰胺及其制備。US?2007010564涉及作為抗癌劑的雜芳基乙烯磺酸 N-苯甲酰胺衍生物的制備。

發明概述

本發明涉及通式I的雜環基吡啶基磺酰胺：

式I

其中

R¹是氯，溴，甲基，甲氧基或三氟甲基；

R²是氟，氯，溴，甲基或三氟甲基；

R³是氫或甲基；

R⁴是烷氧基，烷基，烷硫基，鹵素，三氟甲基，三氟甲氧基，-S(O)₂CH₃或-NH-S(O)₂CH₃；

R⁵是氫，烷氧基，烷基，鹵素，三氟甲基或三氟甲氧基；

R⁶是氫，烷基或三氟甲基；

及其藥用鹽。

根據本發明的化合物顯示抗增殖活性并且在體外和體內抑制腫瘤細 胞生長。本發明的目的是式I的化合物和它們的互變異構體、藥用鹽、對 映異構體形式、非對映異構體和外消旋物，它們用于抑制腫瘤生長的應用， 上述化合物的制備，包含它們的藥物及其制備，以及上述化合物在控制或 預防疾病或在制備相應的藥物中的應用，所述疾病尤其是癌癥如結腸直腸 癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、 成神經細胞瘤、宮頸癌、腎癌或腎臟癌、白血病或淋巴瘤。

發明詳述

1.定義：

術語″烷基″用于本文時是指飽和的、直鏈或支鏈烴，其包含1-4個碳 原子，優選地1-3個碳原子和更優選地1-3個碳原子，如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、2-丁基或叔丁基，優選地甲基。

術語“烷氧基”用于本文時，指通過氧原子連接的如上定義的烷基(烷 基-O-)，如甲氧基、乙氧基或異丙氧基，優選地甲氧基。

術語“烷硫基”用于本文時指通過硫原子連接的如上定義的烷基(烷基 -S-)，如甲硫基，乙硫基(ethylsulfonyl)或異丙硫基，優選地甲硫基。

術語“鹵素”用于本文時是指氟，氯和溴，優選地氟或氯。