[發明專利]使用血管發生抑制劑的聯合療法

無效

• 申請號: 200880010364.0
• 申請日: 2008-01-30
• 公開（公告）號: CN101646458A
• 公開（公告）日: 2010-02-10
• 發明（設計）人: 羅伯特·D·馬斯;格雷戈里·D·普洛曼
• 申請（專利權）人: 健泰科生物技術公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K45/06;A61K31/282;A61K31/337;A61K38/19;A61P35/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所
• 代理人: 張紅春

相關申請的交叉引用

本申請要求2007年2月1日提交的美國臨時專利申請No.60/887,688的權 益，通過述及將其公開內容完整收入本文。

發明背景

血管系統的發育是許多生理性和病理性過程的基本要求。活躍生長中的 組織諸如胚胎和腫瘤要求充足的血液供應。它們通過生成促血管發生因子來 滿足這一需要，所述促血管發生因子經由稱為血管發生(angiogenesis)的過程 促進新血管形成。血管形成是復雜但有序的生物學事件，涉及所有或許多以 下步驟：a)自已有的內皮細胞(EC)增殖出EC或自祖細胞分化出EC；b)EC 遷移并接合以形成索樣結構；c)血管索然后發生管發生(tubulogenesis)以形 成具有中央內腔的血管；d)已有的索或血管伸出芽以形成次生血管；e)初 級血管叢發生進一步重塑(remodeling)和整形(reshaping)；及f)內皮周細胞 (peri-endothelial?cell)被募集來包圍內皮管，為血管提供維持和調節功能，此 類細胞包括用于小毛細血管的周細胞、用于大血管的平滑肌細胞、和心臟中 的心肌細胞。Hanahan，D.Science?277：48-50(1997)；Hogan，B.L.&Kolodziej， P.A.Nature?Reviews?Genetics.3：513-23(2002)；Lubarsky，B.&Krasnow，M.A. Cell.112：19-28(2003)。

現在完全確立了血管發生涉及多種病癥的發病機理。這些包括實體瘤和 轉移、動脈粥樣硬化、晶狀體后纖維組織增生、血管瘤、慢性炎癥、眼內新 血管疾病諸如增殖性視網膜病變例如糖尿病性視網膜病、年齡相關黃斑變性 (AMD)、新生血管性青光眼、移植角膜組織和其它組織的免疫排斥、類風濕 性關節炎、和銀屑病。Folkman等，J.Biol.Chem.，267：10931-10934(1992)； Klagsbrun等，Annu.Rev.Physiol.53：217-239(1991)；Garner?A.，″Vascular diseases″，在Garner?A和Klintworth?GK編的《Pathobiology?of?Ocular?Disease.A Dynamic?Approach》第2版(Marcel?Dekker，NY，1994)中，pp?1625-1710。

在腫瘤生長的情況中，血管發生對于自增生至瘤形成的轉換，及為腫瘤 的生長和轉移提供營養似乎是至關重要的。Folkman等，Nature?339：58(1989)。 新血管形成(neovascularization)讓腫瘤細胞獲得了與正常細胞相比的生長優 勢和增殖自治。腫瘤通常開始于單個異常細胞，由于與可利用毛細管床的距 離，該細胞只能增殖至幾立方毫米的尺寸，而且它能在較長的一段時間里保 持“休眠”狀態而不進一步生長和傳播。有些腫瘤細胞然后轉向血管發生表型 以激活內皮細胞，所述內皮細胞增殖并成熟成新的毛細血管。這些新形成的 血管不僅讓原發性腫瘤繼續生長，而且讓轉移性腫瘤細胞傳播并再建群 (recolonization)。因而，在腫瘤切片中的微血管密度與乳腺癌及數種其它腫 瘤的患者存活之間觀察到了相關性。Weidner等，N.Engl.J.Med?324：1-6 (1991)；Horak等，Lancet?340：1120-1124(1992)；Macchiarini等，Lancet 340：145-146(1992)。尚未完全了解控制血管發生轉換的精確機制，但是認為 腫瘤塊的新血管形成源自眾多血管發生刺激物與抑制物的凈平衡(Folkman， Nat?Med?1(1)：27-31(1995))。