[發(fā)明專利]用于治療骨相關(guān)病癥的硬化蛋白結(jié)合配偶體調(diào)節(jié)劑無效
| 申請?zhí)枺?/td> | 200880003181.6 | 申請日： | 2008-01-30 |
| 公開（公告）號： | CN101616684A | 公開（公告）日： | 2009-12-30 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | C·X·呂;S-I·胡;M·克奈塞爾;C·阿勒 | 申請（專利權(quán)）人： | 諾瓦提斯公司 |
| 主分類號： | A61K38/18 | 分類號： | A61K38/18;A61K39/395;A61P19/10 |
| 代理公司： | 北京市中咨律師事務(wù)所 | 代理人： | 黃革生;林柏楠 |
| 地址： | 瑞士*** | 國省代碼： | 瑞士;CH |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 治療 相關(guān) 病癥 硬化 蛋白 結(jié)合 配偶 調(diào)節(jié)劑 | ||
1.治療由硬化蛋白介導(dǎo)的或與硬化蛋白水平異常相關(guān)聯(lián)的病理性病癥 的方法，包括施用包含硬化蛋白結(jié)合配偶體的調(diào)節(jié)劑的組合物，其中該硬 化蛋白結(jié)合配偶體是多功能蛋白聚糖(CSPG2)、FREM2、肌原纖蛋白 2(FBN2)、C6orf93、多配體聚糖-4(Sdc4)、聚集蛋白(AGRN)、絲氨酸蛋白 酶抑制蛋白2(PN-1)、LRP2、LRP6、SLIT2、生腱蛋白C、TRIM26、TRIM41、 磷脂酰肌醇蛋白聚糖1、IL-17受體、堿性磷酸酶(ALPL)和LRP4之一。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑是特異性結(jié)合所述硬化蛋白結(jié) 合配偶體的試劑。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑是抑制硬化蛋白與所述硬 化蛋白結(jié)合配偶體結(jié)合的試劑。
4.權(quán)利要求1-3任一項的方法，其中如在基于細胞的測定法中測量， 所述調(diào)節(jié)劑是調(diào)節(jié)Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的試劑。
5.權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中所述調(diào)節(jié)劑是抗體或包含所述抗 體的抗原結(jié)合部分的功能性蛋白質(zhì)。
6.權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中所述病理性病癥是骨礦物質(zhì)密度 異常病癥，例如骨質(zhì)疏松癥或硬化性狹窄。
7.權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中所述病理性病癥是癌癥，例如，具 有骨質(zhì)溶解病變的多發(fā)性骨髓瘤。
8.鑒定能夠調(diào)節(jié)硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用的試劑的方 法，其中該硬化蛋白結(jié)合配偶體是多功能蛋白聚糖(CSPG2)、FREM2、肌 原纖蛋白2(FBN2)、C6orf93、多配體聚糖-4(Sdc4)、聚集蛋白(AGRN)、絲 氨酸蛋白酶抑制蛋白2(PN-1)、LRP2、LRP6、SLIT2、生腱蛋白C、TRIM26、 TRIM41、磷脂酰肌醇蛋白聚糖1、IL-17受體、堿性磷酸酶(ALPL)和LRP4 之一，該方法包括：
a)在允許硬化蛋白結(jié)合配偶體與硬化蛋白相互作用的條件下，在測試 劑存在和缺失的情況下，將硬化蛋白與硬化蛋白結(jié)合配偶體相接觸；
b)在所述測試劑存在和缺失的情況下，測量硬化蛋白結(jié)合配偶體與硬 化蛋白的相互作用，
其中(i)相對于測試劑缺失情況下的相互作用，在測試劑存在下硬化蛋 白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用的減小，(1)當(dāng)結(jié)合的硬化蛋白結(jié)合配偶體 降低硬化蛋白作用時將測試劑鑒定為硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互 作用的激動劑，和(2)當(dāng)結(jié)合的硬化蛋白結(jié)合配偶體提高硬化蛋白作用時 將測試劑鑒定為硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用的拮抗劑，并且其 中(ii)相對于測試劑缺失情況下的相互作用，在測試劑存在下硬化蛋白：硬化 蛋白結(jié)合配偶體相互作用的提高，(1)當(dāng)結(jié)合的硬化蛋白結(jié)合配偶體降低硬 化蛋白作用時將該測試劑鑒定為硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用 的拮抗劑，和(2)當(dāng)結(jié)合的硬化蛋白結(jié)合配偶體提高硬化蛋白作用時將該 測試劑鑒定為硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用的激動劑。
9.鑒定能夠調(diào)節(jié)硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用的試劑的方 法，其中該硬化蛋白結(jié)合配偶體是多功能蛋白聚糖(CSPG2)、FREM2、肌 原纖蛋白2(FBN2)、C6orf93、多配體聚糖-4(Sdc4)、聚集蛋白(AGRN)、絲 氨酸蛋白酶抑制蛋白2(PN-1)、LRP2、LRP6、SLIT2、生腱蛋白C、TRIM26、 TRIM41、磷脂酰肌醇蛋白聚糖1、IL-17受體、堿性磷酸酶(ALPL)和LRP4 之一，該方法包括：
a)在允許硬化蛋白結(jié)合配偶體與硬化蛋白相互作用的條件下，在測試 劑存在和缺失的情況下，將硬化蛋白與硬化蛋白結(jié)合配偶體相接觸；和
b)測量由硬化蛋白：硬化蛋白結(jié)合配偶體相互作用誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或 酶學(xué)反應(yīng)，
其中與缺失該測試劑時的反應(yīng)相比，在存在該測試劑時反應(yīng)的至少 10％、20％或30％的改變表明該測試劑被鑒定為能夠調(diào)節(jié)硬化蛋白：硬化 蛋白結(jié)合配偶體相互作用。
10.權(quán)利要求9的方法，其中將wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性測量為信號應(yīng)答。
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