[發(fā)明專利]抗-KIR抗體、制劑及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880002001.2
• 申請日: 2008-01-11
• 公開（公告）號: CN101578113A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發(fā)明（設計）人: 彼得·安德烈亞斯·尼古拉·魯默特·沃特曼;伊萬·斯文森;羅贊納·斯文松;萊內(nèi)·約爾特·阿利法朗尼斯;魯內(nèi)·維格·奧弗高
• 申請（專利權）人: 諾和諾德公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;C07K16/28;A61P35/00
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權代理有限責任公司
• 代理人: 吳貴明;張 英

1.一種抗體在制備用于治療急性髓性白血病(AML)的藥物中 的應用，所述抗體：

(a)與人KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3具有交叉 反應性，其中所述抗體包括由其序列在SEQ?ID?NO:1中所列 的氨基酸構成的重鏈和包括由其序列在SEQ?ID?NO:2中所列 的氨基酸構成的輕鏈可變區(qū)的輕鏈，和

(b)當以1mg/kg至3mg/kg之間的劑量和每月一次至每 兩個月一次的劑量方案給予時增強NK細胞的細胞毒活性，其 中所述抗體的劑量方案實現(xiàn)延長的KIR阻斷并且足以增強 NK細胞的細胞毒活性。

2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述劑量選自1mg/kg、 或3mg/kg。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，導致在NK細胞上至少50％ 的KIR占據(jù)。

4.根據(jù)權利要求1或2所述的應用，其中，所述患者在所述第一 次給藥后24小時取得的血液樣品中具有增加的在NK細胞上 的CD107a水平。

5.一種抗體在制備用于治療患者急性髓性白血病(AML)的藥 物中的應用，所述抗體

(a)與人KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3具有交叉 反應性，其中所述抗體包括由其序列在SEQ?ID?NO:1中所列 的氨基酸構成的重鏈和包括由其序列在SEQ?ID?NO:2中所列 的氨基酸構成的輕鏈可變區(qū)的輕鏈，并以實現(xiàn)血漿中NK細胞 上至少95％的KIR占據(jù)達到至少3個月的劑量和給藥頻率給 予，并且

(b)當以1mg/kg至3mg/kg之間的劑量和每月一次至每 兩個月一次的劑量方案給予時，增強NK細胞的細胞毒活性， 其中所述抗體的劑量方案實現(xiàn)延長的KIR阻斷并且足以增強 NK細胞的細胞毒活性。

6.根據(jù)權利要求5所述的應用，其中所述劑量和給藥頻率選自 (a)1mg/kg每月一次；和(b)3mg/kg每2個月時期內(nèi)1-2 次。

7.一種制品，包括：

(a)包含與人KIR2D1、KIR2DL2、和KIR2DL3具有交 叉反應性的抗體的容器，其中所述抗體包括由其序列在SEQ? ID?NO:1中所列的氨基酸構成的重鏈和包括由其序列在SEQ? ID?NO:2中所列的氨基酸構成的輕鏈可變區(qū)的輕鏈，并且當以 1mg/kg至3mg/kg之間的劑量和每月一次至每兩個月一次的劑 量方案給予時，增強NK細胞的細胞毒活性，其中所述抗體的 劑量方案實現(xiàn)延長的KIR阻斷并且足以增強NK細胞的細胞 毒活性；以及

(b)包裝插件，帶有用于治療患者癌癥的說明書，其中 所述說明書指示以每月一次至每兩個月一次的頻率給予所述 患者1至3mg/kg劑量的所述交叉反應性的抗體。

8.一種藥學可接受的活性制劑，包括(a)0.05mg/mL至10mg/mL 的與人KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3具有交叉反應性的 抗體，其中所述抗體包括由其序列在SEQ?ID?NO:1中所列的 氨基酸構成的重鏈和包括由其序列在SEQ?ID?NO:2中所列的 氨基酸構成的輕鏈可變區(qū)的輕鏈，并且所述抗體當以1mg/kg 至3mg/kg之間的劑量和每月一次至每兩個月一次的劑量方 案給予時，增強NK細胞的細胞毒活性；(b)10-50mM磷酸 鈉；(c)160-250mM蔗糖或100mM的NaCl；和(d)聚山 梨醇酯80，pH值為7。

9.根據(jù)權利要求1至5和權利要求6中的任意一項所述的應用， 其中所述抗體是IgG4抗體。

10.根據(jù)權利要求7所述的制品，其中所述抗體是IgG4抗體。

11.根據(jù)權利要求8所述的藥物制劑，其中所述抗體與所有的 KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3結合。

12.根據(jù)權利要求8和權利要求11中任一項所述的藥物制劑，其 中所述抗體是IgG4抗體。

13.一種抗體在制備用于治療患者體內(nèi)的急性髓性白血病(AML) 的藥物中的應用，所述抗體：

(a)與人KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3具有交叉 反應性并以實現(xiàn)血漿中NK細胞上至少95％的KIR占據(jù)達到 至少3個月的劑量和給藥頻率給予，其中所述抗體對于 KIR2DL1、KIR2DL2、和KIR2DL3中的至少一種具有2ng/ml 至6ng/ml的高親和力Kd；

(b)包括由其序列在SEQ?ID?NO:1中所列的氨基酸構 成的重鏈和包括由其序列在SEQ?ID?NO:2中所列的氨基酸構 成的輕鏈可變區(qū)的輕鏈；

(c)是IgG4抗體；和

(d)當以1mg/kg至3mg/kg之間的劑量和每月一次至每 兩個月一次的劑量方案給予時增強NK細胞的細胞毒活性，其 中所述抗體的劑量方案實現(xiàn)延長的KIR阻斷并且足以增強 NK細胞的細胞毒活性。