[發明專利]HGF制劑

無效

• 申請號: 200880001643.0
• 申請日: 2008-02-21
• 公開（公告）號: CN101578106A
• 公開（公告）日: 2009-11-11
• 發明（設計）人: 安達喜一;花田敬吾
• 申請（專利權）人: 克霖固魯制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K38/22
• 分類號: A61K38/22;A61K47/12;A61K47/18;A61K47/26;A61K47/32
• 代理公司: 北京德琦知識產權代理有限公司
• 代理人: 徐江華;王珍仙

技術領域

本發明涉及含有HGF(Hepatic?Growth?Factor、肝細胞生長因子)的制劑。

背景技術

HGF為由中村等人發現的、對成熟肝細胞具有最強的生長促進活性的生理活性肽(例如，參照非專利文獻1)，近年來可以通過生物工程技術實現量產(例如，參照非專利文獻2)。對該HGF期待不僅作為對于肝炎、肝硬化的治療或預防藥，還期待對于腎炎、癌癥等的治療或預防藥，此外還期待適用于抗癌劑的副作用抑制劑、創傷愈合劑等。

作為HGF的制劑，專利文獻1中公開了在HGF中作為穩定劑含有白蛋白、人血清、明膠、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等的水溶液制劑。但是，上述HGF水溶液制劑在保存中存在HGF凝聚、混濁、進行凝膠化的缺點，此外還存在形成聚合物等物理化學穩定性低、生物活性降低的問題。

為了解決該問題，專利文獻2中公開了在HGF中作為穩定劑含有精氨酸、賴氨酸、組氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等的冷凍干燥制劑。此外，專利文獻3中公開了在HGF中作為穩定劑含有甘氨酸、丙氨酸、山梨糖醇、甘露糖醇、硫酸葡聚糖等的冷凍干燥制劑。

上述冷凍干燥制劑可以在一定程度上達到HGF的穩定化，但是期待穩定化效果更好的HGF制劑。

專利文獻1：國際公開WO90/10651號小冊子

專利文獻2：國際公開WO00/72873號小冊子

專利文獻3：日本特開平9-25241號公報

非專利文獻1：Biochem.Biophys.Res.Commun.，122，1450，1984

非專利文獻2：Nature，342，440，1989

發明內容

本發明的目的在于，提供與現有的HGF制劑相比，即使長期保存也更穩定的HGF制劑。

本發明人為了解決上述課題進行了深入研究結果發現，通過向HGF中添加蔗糖，阻礙HGF的聚合物生成，得到穩定的HGF制劑，基于此發現進一步進行研究，至此完成了本發明。

即，本發明涉及，

[1]HGF制劑，含有HGF和蔗糖，

[2]根據上述[1]中所述的HGF制劑，其中，相對于1重量份的HGF，蔗糖的含量為0.01～9重量份，

[3]根據上述[1]或[2]中所述的HGF制劑，其中，進一步含有中性氨基酸，

[4]根據上述[3]中所述的HGF制劑，其中，中性氨基酸為丙氨酸，

[5]根據上述[1]～[4]中的任意一項所述的HGF制劑，其中，進一步含有緩沖劑，

[6]根據上述[5]中所述的HGF制劑，其中，緩沖劑為檸檬酸鹽，

[7]根據上述[1]～[6]中的任意一項所述的HGF制劑，其中，進一步含有氯化鈉，

[8]根據上述[1]或[2]中所述的HGF制劑，其中，除了HGF和蔗糖之外，進一步含有中性氨基酸、氯化鈉、緩沖劑和表面活性劑，

[9]根據上述[8]中所述的HGF制劑，其中，中性氨基酸為丙氨酸，緩沖劑為檸檬酸鹽，表面活性劑為聚山梨醇酯，

[10]根據上述[1]～[9]中的任意一項所述的HGF制劑，其為冷凍干燥制劑，

[11]HGF的穩定化方法，其特征在于，向HGF中添加蔗糖抑制HGF聚合物生成，以及

[12]根據上述[11]中所述的穩定化方法，其中，相對于1重量份的HGF，蔗糖的添加量為0.01～9重量份。

本發明的HGF制劑具有即使長期保存，也比現有的HGF制劑更穩定的效果。

具體實施方式

本發明為含有HGF和蔗糖而成的HGF制劑。

本發明的有效成分HGF若為被純化成可以作為藥物使用的程度，則可以使用通過各種方法制備的HGF。此外，本發明中使用的HGF還可以為5個氨基酸殘基缺失的缺失型(dLeHGF)。

作為HGF的制備方法，已知有各種方法，例如，可以從大鼠、牛、馬、綿羊等哺乳動物的肝臟、脾臟、肺臟、骨髓、腦、腎臟、胎盤等臟器，血小板、白血球等血細胞，或血漿、血清等中抽提、純化來得到。此外，也可以對產生HGF的原代培養細胞、株化細胞進行培養，從培養物(培養上清、培養細胞等)分離純化，得到HGF。或者，通過基因工程方法，將編碼HGF的基因整合到適當的載體中，將其插入到適當的宿主中進行轉化，可以從該轉化體的培養物得到目標重組HGF(例如，參照Nature，342，440，1989等)。對于上述宿主細胞不特別限定，可以使用一直以來在基因工程方法中使用的各種宿主細胞，例如大腸桿菌、枯草桿菌、酵母、絲狀菌、植物或動物細胞等。