[發明專利]同載尼莫司汀及其增效劑的藥物組合物

有效

• 申請號: 200810304917.5
• 申請日: 2006-09-22
• 公開（公告）號: CN101416941A
• 公開（公告）日: 2009-04-29
• 發明（設計）人: 劉恩祥;孔慶忠;鄒會鳳;賀潤平
• 申請（專利權）人: 濟南康泉醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/505;A61K31/407;A61K47/34;A61P35/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種同載尼莫司汀及其增效劑的藥物組合物，屬于藥物技術領域。主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。

(二)背景技術

關于癌癥的研究雖已取得了較大進展，但其死亡率仍居各種常見死因的前列。在我國每年約有160萬人患癌癥，近130萬人死于癌癥，占總死亡人數的五分之一。癌癥發病率逐年上升且呈年輕化趨勢，有資料顯示，在不到20年的時間里，我國癌癥發病率上升了69％，死亡率增長了29.4％。據世界衛生組織最新統計，到2020年全球癌癥發病率將增加百分之五十，發病人數增到一千五百萬。因此，探討一種有效的治療癌癥的方法或藥物已經成為目前研究的熱點。

尼莫司汀(ACNU)作為新的治療腦腫瘤的首選藥物之一，而用ACNU局部緩釋治療腦腫瘤的經驗更表明，局部藥物緩釋保證了局部用藥范圍內持久而較穩定的藥物濃度，降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用，給膠質瘤化療帶來了希望。之所以用ACNU，特別是局部緩釋ACNU治療腦腫瘤，其理論根據在于：(1)由于受血腦屏障的限制，許多化療藥物在常規靜脈化療時不能進入腦內或藥物濃度難以達到或保持長時間有效濃度，相比之下，ACNU受血腦屏障的限制較小；(2)90％的病人于手術后1年內在局部(2cm內)復發；(3)ACNU作為最常用的治療腦腫瘤的藥物，對腦腫瘤具有相對高的選擇性。

然而ACNU對其它腫瘤的作用尚不清楚。

(三)發明內容

基于以上對現有技術的考查，本發明對腦腫瘤和某些顱外腫瘤進行了比較，結果發現尼莫司汀對骨腫瘤、胸腺癌、淋巴瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睪丸癌、結腸癌及直腸癌等實體腫瘤具有較為明顯的作用效果。進一步研究發現ACNU局部緩釋對甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、腎癌及前列腺癌等其它實體腫瘤也具有很好的治療作用。

許多實體腫瘤對尼莫司汀的敏感性雖然不差，但在治療過程中容易產生耐藥性。其主要原因是難于腫瘤局部獲得并維持有效藥物濃度。單純提高全身給藥量又受到全身毒性反應的限制。為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見：(中國專利號ZL00809160.9；申請號91109723.6)、Ciftci?K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發技術》(Pharm?Dev?Technol.)2(2)：151-60，1997)、緩釋植入劑(見：中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。

本發明發現，本發明中提到的藥物與尼莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使尼莫司汀抗癌作用相互增加的藥物稱之為尼莫司汀增效劑)。除此之外，將尼莫司汀或尼莫司汀與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。尼莫司汀增效劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。

本發明發現，并非所有輔料都能有效釋放ACNU。藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的尼莫司汀在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放的藥用輔料必須經過大量創造性的實驗才能獲得，特定的緩釋輔料與可被緩釋藥物的組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。

局部藥物緩釋在保證了局部用藥范圍內持久而較穩定的藥物濃度的同時，明顯降低了全身藥物濃度，減輕了毒副作用。

本發明針對現有技術的不足，發明了含尼莫司汀及其增效劑的抗實體瘤藥物組合物。該治療實體腫瘤的藥物組合物為緩釋注射劑和緩釋植入劑，包括抗癌有效成分和藥用緩釋輔料。

其中抗癌有效成分為尼莫司汀(ACNU，Nimustine)與尼莫司汀增效劑的組合，尼莫司汀增效劑包括選自美法侖、絲裂霉素C和或長春瑞濱。