[發(fā)明專利]4－(4－氨基苯胺基)－2－(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它們的制備方法、用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810304729.2
• 申請日: 2008-09-28
• 公開（公告）號: CN101362717A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 余洛汀;趙瀛蘭;魏于全;楊勝勇;楊黎
• 申請（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K31/44;A61P35/00
• 代理公司: 成都虹橋?qū)＠聞?wù)所
• 代理人: 武森濤

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶及其衍生物和它們的制備方法、 用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)

惡性腫瘤已成為人類死亡的第二大死因，嚴(yán)重地威脅著人類的健康。而在我國，據(jù)最新 統(tǒng)計(jì)，腫瘤已成為我國人民死亡的第一大原因，據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查資料顯示：我國現(xiàn)有癌 癥病人300多萬人，每年死于惡性腫瘤的患者約為130萬人，每年有160萬到200萬新發(fā)的惡性 腫瘤病例，并以3％的速度遞增，給我國人民的生活和健康造成巨大威脅，給社會(huì)和家庭帶來 巨大的壓力，一定程度上制約了我國經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展。傳統(tǒng)的腫瘤治療方法主要為以外科 手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療。由于現(xiàn)有的治療手段或藥物的選擇性不高，在殺滅腫瘤細(xì)胞的 同時(shí)損害體內(nèi)某些類型的正常細(xì)胞，使治療過程中出現(xiàn)明顯的毒副作用。近年來隨著分子生 物學(xué)的進(jìn)展和對癌癥發(fā)病機(jī)制的深入研究，出現(xiàn)了以特定分子為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物，如 gefitinib(Iressa)、erlotinib(Tarceva)、Gleevec(imatinib)、Nexavar(sorafenib) 、Sutent(sunitinib?malate)等。

腫瘤血管在實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，研究證明，臨床上任何可探測出的實(shí) 體瘤的生長和轉(zhuǎn)移是依賴于血管生成的。Folkman等提出，實(shí)體瘤的生長有賴于血管的生成 ，如果沒有血管，腫瘤直徑不會(huì)超過1～2mm，因此，靶向腫瘤血管的新藥研發(fā)已成為一個(gè)熱 點(diǎn)領(lǐng)域。目前研究已證實(shí)許多與腫瘤血管生成密切相關(guān)的細(xì)胞因子受體，典型的包括血管內(nèi) 皮生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等。實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)現(xiàn)，抑制這些 細(xì)胞因子受體的活性可以破壞腫瘤的血管生成，從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。例如， 2005年底FDA批準(zhǔn)由拜耳公司開發(fā)的Nexavar(sorafenib)作為治療晚期腎癌癥和腫瘤的一 線藥物上市。它具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號 傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長，另一方面它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷 腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

正是看到靶向VEGFR2和PDGFR等的抑制劑在抗腫瘤中的重要價(jià)值，本發(fā)明的發(fā)明人近年 來開展了針對VEGFR2和PDGFR等靶點(diǎn)的小分子藥物設(shè)計(jì)和合成研究工作，使用分子對接( Docking)技術(shù)從一些小分子化合物數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行虛擬篩選，得到了一些具有較高打分值( 打分值是用于表征小分子與靶分子活性位點(diǎn)的匹配質(zhì)量和相互作用強(qiáng)弱的量)的小分子化合 物，然后通過有機(jī)合成獲得了實(shí)體化合物，經(jīng)過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中的一些化合物在多 種腫瘤細(xì)胞株上具有一定的抑制活性，這些化合物中有一個(gè)新型的骨架結(jié)構(gòu)，即4-(4-酰氨 基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶。以此骨架結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，進(jìn)行了基于該骨架結(jié)構(gòu)的全新藥 物分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化，合成了系列新型化合物。通過藥理活性測試，證明這些化合物在多個(gè)腫 瘤細(xì)胞株上具有良好的抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問題是為抗腫瘤血管生成藥物提供一類新的化合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是提供式I所示的化合物4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶 ，及其與相應(yīng)化合物通過氮酰化反應(yīng)制備而成的通式如式II所示4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基 氨甲酰基)吡啶的衍生物：

其中，R為烷基、取代苯基或取代苯胺基。

進(jìn)一步地，R為環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、苯基、C₁～C₈烷基取代苯基、鹵代苯 基、三氟甲基苯基、環(huán)戊烷取代胺基、環(huán)己烷取代胺基、環(huán)庚烷取代胺基、苯胺基、C₁～ C₈烷基取代苯胺基、鹵代苯胺基或三氟甲基苯胺基。

優(yōu)選的，R為環(huán)己烷基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、鹵代苯胺基或三氟甲基苯胺基。

最優(yōu)的，所述4-(4-氨基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶的衍生物為：

4-(4-(2-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(3-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，

4-(4-(4-三氟甲基)苯甲酰胺基苯胺基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶，