[發(fā)明專利]含依力替康的抗癌組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200810303546.9
• 申請日: 2007-03-23
• 公開（公告）號: CN101332201A
• 公開（公告）日: 2008-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫娟;劉玉燕;孔慶新
• 申請（專利權(quán)）人: 濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/661
• 分類號: A61K31/661;A61K31/4745;A61K9/00;A61K47/34;A61P35/00
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• 代理人: 暫無信息

(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和/或拓?fù)涿敢种苿┑目拱┙M合物，為抗癌緩釋注射劑和緩釋植入劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。

(二)背景技術(shù)

作為一類常用的化療藥物，磷酸肌醇3-激酶抑制劑已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其顯著的毒性反應(yīng)極大地限制了該類藥物的廣泛應(yīng)用。

由于實(shí)體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度。另外，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見尼提等“細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti?PA，Cancer?Res.2000，60(9)：2497-503))。所以，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費(fèi)用常常影響其有效的實(shí)施。

另外，許多腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA修復(fù)功能在化療之后明顯增加。后者常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達(dá)的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang?Y，et?al.，Int?J?Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，研究既方便操作，能在腫瘤局部維持高的藥物濃度又能增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為當(dāng)前一個(gè)重要課題。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和拓?fù)涿敢种苿┑目拱┧幬锝M合物，具體而言，是一種含磷酸肌醇3-激酶抑制劑和拓?fù)涿敢种苿┑目拱┚忈屪⑸鋭┗蚓忈屩踩雱?/p>

磷酸肌醇3-激酶抑制劑作為一類新的抗癌藥物，國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實(shí)體腫瘤。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用。

為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含磷酸肌醇3-激酶抑制劑的藥物緩釋系統(tǒng)，包括磁性微球(見：中國專利號CN200410044113.8；CN200410009233.4)、緩釋微球(囊)(見：中國專利號CN200410023746.0)和納米微粒(見：中國專利號CN200410099292.5；CN200510002387.5)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8；CN200410084621.9)、帶放射源的微型植入器(中國專利號CN200510011250.6)、緩釋微球(中國專利號ZL00809160.9；美國專利US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實(shí)體腫瘤對抗癌藥包括磷酸肌醇3-激酶抑制劑的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，拓?fù)涿敢种苿┡c磷酸肌醇3-激酶抑制劑合用可使其抗癌作用相互加強(qiáng)；除此之外，將磷酸肌醇3-激酶抑制劑與拓?fù)涿敢种苿┑慕M合制成抗癌藥物緩釋劑(主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑)不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費(fèi)用。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。