[發明專利]一種雙重緩釋凝膠注射劑

無效

• 申請號: 200810302214.9
• 申請日: 2008-06-19
• 公開（公告）號: CN101361704A
• 公開（公告）日: 2009-02-11
• 發明（設計）人: 孔慶倫;陳穎
• 申請（專利權）人: 濟南基福醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

(一)技術領域

本發明涉及一種雙重緩釋抗癌注射劑，屬于藥物技術領域。具體而言，該發明涉及一種能將抗癌藥物穩定釋放于實體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為含緩釋微球的緩釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠，緩釋凝膠和緩釋微球可將抗癌藥物在腫瘤局部緩慢釋放數月。

(二)背景技術

雖然治療癌癥的方法較多，但多數病人的生存狀況并沒有得到明顯改善。在各種治療中，化療仍然是常用選擇之一。常規化療雖然應用已久，其對實體腫瘤的治療效果并不確定，其根本問題在于傳統化療不能在腫瘤部位實現有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規化療不僅不能實現以上目標，而低劑量的不適當的化療不僅可誘發腫瘤細胞耐藥性的產生，還并能刺激腫瘤的擴散及轉移。

化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點，見中國專利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5)。局部化療可是藥物在腫瘤部位的作用時間延長、藥物濃度提高，從而實現常規化療不能實現的目標，并能減少因低劑量化療而誘發腫瘤細胞耐藥性產生或刺激腫瘤擴散及轉移的機會。

然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性。

固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔，因此對術后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術后復發。

因此，研究開發新的易于操作、環保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問題。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種含抗癌藥物的緩釋劑，具體而言，是一種含抗癌藥物的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠；流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔從而對術后殘留腫瘤細胞有效清除，對術后止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。抗癌藥物從凝膠和微球中釋放，雙重控制不僅能延長藥物釋放時間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性，特別是對休眠期細胞；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環保、刺激性小，應用方便，效果明顯。

本發明發現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的抗癌藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5℃-25℃條件下為透明液態，在30℃-37℃左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中但體的重量比。

本發明還發現，含抗癌藥物的水凝膠可將其中的抗癌藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，將抗癌藥物包裹于緩釋微球中，會使藥物釋放時間進一步延緩。而藥物的釋放主要還取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、抗癌藥物的種類及含量。

經過大量實驗研究發現，本發明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成：

A：抗癌藥物???????????????????????0.01-40％

B：兩親性共聚物???????????????????5％-40％

C：溶媒???????????????????????????60％-90％

D：調節劑?????????????????????????0-10％

以上為重量百分比