[發明專利]一種新的抗癌緩釋注射劑

無效

• 申請號: 200810301490.3
• 申請日: 2006-07-25
• 公開（公告）號: CN101427996A
• 公開（公告）日: 2009-05-13
• 發明（設計）人: 孔慶倫
• 申請（專利權）人: 濟南帥華醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K9/10;A61K31/662;A61K38/12;A61K47/34;A61P35/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種新的抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含福莫司汀和/或細胞毒藥物的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。

(二)背景技術

作為癌癥常規治療方法之一，化療藥物已廣泛應用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性極大地限制了其臨床應用。

由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong?Q?et?al.，J?Surg?Oncol.1998?Oct；69(2)：76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang?Y，et?al.，Int?J?Cancer.2004；111(4)：484-93))。

不僅如此，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti?PA，Cancer?Res.2000，60(9)：2497-503))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。

(三)發明內容

福莫司汀和細胞毒藥物作為新的或較常用的抗癌藥物，國內外已廣泛用于治療多種實體腫瘤或血液系統腫瘤等。然而在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。

為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統，包括緩釋微球(囊)(見：中國專利(專利號ZL00809160.9；申請號91109723.6)、Ciftci?K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發技術》(Pharm?Dev?Technol.)2(2)：151-60，1997)、緩釋植入劑(見：中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括福莫司汀的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。本發明發現，本發明中提到的細胞毒藥物與福莫司汀合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使福莫司汀抗癌作用相互增加的細胞毒藥物稱之為福莫司汀增效劑)。除此之外，將福莫司汀或福莫司汀與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。細胞毒藥物除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。

福莫司汀及許多抗癌藥物主要經口服或靜脈注射等常規途徑給藥，本發明的給藥方式為局部緩釋給藥，在顯著增強藥物的治療效果的同時明顯降低其全身的毒性作用。已報道的經緩釋途徑應用的抗癌藥物在日益增加，然而對現有的無數化合物進入篩選后發現，只有幾個化合物進入臨床研究，只有24個化合物獲得批準進入市場。因此，在具有抗癌活性的藥物中，也并非所有均能在緩釋輔料中達到有效釋放的緩釋效果。

藥用輔料有數百種以上，具有緩釋作用的藥用輔料，特別是能將本發明中所選的福莫司汀在人體或動物體內于一定的時間內緩慢釋放比非顯而易見，特定的緩釋輔料與可緩釋藥物組合的選擇需要經過大量的創造性勞動才能確定。相關數據，特別是動物體內釋放特性的數據需要經過體內外大量創造性的實驗才能獲得，并非經過有限的實驗就能確定，具有非顯而易見性。