[發明專利]含氨甲喋呤增效劑的緩釋注射劑

無效

• 申請號: 200810300132.0
• 申請日: 2006-01-23
• 公開（公告）號: CN101219110A
• 公開（公告）日: 2008-07-16
• 發明（設計）人: 孔慶倫
• 申請（專利權）人: 濟南帥華醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K31/519;A61K31/337;A61K47/34;A61P35/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種含氨甲喋呤增效劑的緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術領域。具體而言，本發明提供一種含氨甲喋呤與其增效劑組合的抗癌藥物緩釋劑。

(二)背景技術

氨甲喋呤作為一種常用的抗癌藥物，已廣泛用于治療多種腫瘤，如乳腺癌等內分泌腫瘤。然而，在應用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應用。

為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度，人們研究了含氨甲喋呤的藥物緩釋系統，包括緩釋植入劑(見：中國專利號ZL96115937.5、ZL97107077.6和美國專利US5,651,986)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107077.6)和現有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發癥多等問題。

另外，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti?PA，Cancer?Res.2000，60(9)：2497-503))。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內放置順鉑加系統卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQ?et?al.，J?Surg?Oncol.1998?Oct；69(2)：76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥包括氨甲喋呤的敏感性較差，且在治療過程中容易產生耐藥性。藥物局部應用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術操作較復雜，創傷性大，除易導致出血、感染、免疫力降低等各種并發癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉移。除此之外，手術前后本身的準備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。

另外，許多腫瘤細胞內的DNA修復功能在化療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對抗癌藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。

除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang?Y，etal.，Int?J?Cancer.2004；111(4)：484-93))。

因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，提供一種新的含氨甲喋呤及其增效劑的緩釋注射劑。

本發明發現，本發明中提到的藥物與氨甲喋呤合用可使其抗癌作用相互加強(以下將能使氨甲喋呤抗癌作用相互增加的藥物稱之為氨甲喋呤增效劑)。除此之外，將氨甲喋呤或氨甲喋呤與其增效劑的組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環系統中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術操作的并發癥、降低病人的費用。以上意外發現構成本發明的主要內容。

本發明氨甲喋呤緩釋劑的一種形式是緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成：

(A)緩釋微球、包括：

抗癌有效成分????????????????0.5-60％

緩釋輔料????????????????????40-99％

助懸劑??????????????????????0.0-30％

以上為重量百分比

和

(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。

其中，