[發明專利]鋰鹽在制備治療精神興奮類藥物成癮的藥物上的用途

無效

• 申請號: 200810247566.9
• 申請日: 2008-12-30
• 公開（公告）號: CN101491538A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 陸林;徐春梅;朱維莉
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K33/00
• 分類號: A61K33/00;A61K33/24;A61P25/00
• 代理公司: 北京眾合誠成知識產權代理有限公司
• 代理人: 胡長遠

技術領域

本發明屬于成癮藥物領域，具體地說涉及鋰鹽在制備治療精神興奮劑類藥物成癮的藥物上的應用。

背景技術

藥物成癮是困擾全球人類健康和社會發展的重大公共衛生和社會問題，嚴重危害人類健康，影響家庭安定和社會發展，給社會造成巨大的經濟損失。如2007年我國艾滋病新增感染病例中，約42％患者與藥物成癮和濫用有關。

藥物成癮是一種慢性高復發的復雜性腦疾病，其特點表現為從初次用藥引起沖動性覓藥進行性發展為強迫性覓藥，形成強烈的軀體依賴和精神依賴。長期吸食成癮性物質會引起機體的功能失調和組織病理變化，伴有嗜睡、感覺遲鈍、運動失調及幻覺和妄想等，從而產生精神類障礙疾病。精神興奮劑(如可卡因)是主要的成癮藥物之一，重復或間斷的使用精神興奮劑，會導致持久的進行性自發活動增加，被稱為行為敏化(sensitization)。它被認為是神經突觸可塑性和成癮的基礎。成癮者軀體依賴癥狀是導致再次吸毒的原因之一，但是當軀體脫毒后仍會復吸，原因就在于成癮者有者強烈的心理渴求。如果能有效控制行為敏化，改善突觸可塑性，那么就可能降低成癮的發生。

很多精神系統疾病均與大腦皮層發育異常以及突觸結構異常相關，例如，精神分裂癥與額前皮質發育異常有密切關聯(Bhat?RV，et?al.J?Alzheimers?Dis2002，4：291-301.Bhat?RV，et?al.J?Neurochem.2004，89：1313-1317)，另外，阿爾茨海默病有明顯的腦萎縮以及膠質細胞增殖。且這些疾病均涉及糖原合成酶(glycogen?synthase?kinase?3β，簡寫為GSK-3β)活性的改變.GSK-3是一種絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，是最早發現的蛋白激酶B(PKB)的直接底物之一，活化的PKB與GSK-3結合，誘導GSK-3向細胞膜轉移，磷酸化其N端的Ser活性位點使之失活。GSK-3有許多不同的底物，如tau蛋白、β-catenin等在許多腦疾病的發病過程中起到重要作用。GSK-3β在中樞神經系統中高表達，如海馬，參與突觸可塑性的調節(Williams?MJ，etal.Neuropsychopharmacology.2008，33：1779-1797)。對細胞的分裂，增殖，分化和粘附發揮著根本性的作用(Frame?S，et?al.Biochem?J.2001，359：1-16)。精神興奮劑成癮是一種腦病，其中涉及到中腦邊緣獎賞系統的改變。精神興奮劑導致行為敏化現象同樣也涉及到中腦邊緣多巴胺能系統的改變，尤其是伏隔核(nucleus?accumbens?NAc)多巴胺能系統的變化(Robinson&Berridge及Kalivas等)。使中腦邊緣多巴胺系統發生長期神經可塑性變化(neuroplasticity)從而導致行為敏化進而導致藥物成癮。鋰鹽對情感障礙的躁狂和抑郁癥狀均有治療作用(Freeman?et?al.Am?J?Psychiatry.1992，149：108-111)，且長期服用可預防情感障礙復發。另外鋰鹽具有神經保護作用，長期使用鋰鹽可以防治神經變性(Chen?et?al.J?Biol?Chem.1999，274：6039-6042)。長期使用氯化鋰，會抑制異常活化的GSK-3β，使GSK-3β磷酸化，失去活性(Zhanget?al.J?Biol?Chem?2003，278：33067-33077)。給予GSK-3β敲除的小鼠安非他明(苯丙胺)，小鼠自發活動不會增加(Beaulieu?et?al.Proc?Natl?Acad?SciUS?A.2004，101：5099-5104)。給予紋狀體DAT敲除小鼠氯化鋰治療，小鼠高自發活動明顯降低，同時檢測小鼠紋狀體區pGSK-3β表達，發現其表達升高，活性下降。表明氯化鋰可以抑制由于多巴胺系統異常引起的行為學表現。

藥物成癮是一種復雜的腦病，目前對于藥物成癮的藥物治療主要是針對軀體依賴的脫毒治療，脫毒后軀體依賴癥狀很快消失，而對于成癮后強烈的精神依賴并沒有好的治療方法，這種對藥物強烈的精神依賴很難消除甚至持續終生。因此需要尋找消除成癮者對藥物強烈的精神依賴的方法。

經檢索，沒有發現有關針對鋰鹽通過抑制GSK-3β活性來改善精神興奮藥物成癮中的報道。

發明內容

針對精神興奮藥物行為敏化導致的藥物成癮，本發明目的之一是提供鋰鹽在制備治療精神興奮類藥物成癮的藥物上的應用。鋰鹽另一目的是提供鋰鹽在制備防止精神興奮類藥物脫毒后復吸的藥物上的應用。本發明主要是通過干預GSK-3β的活性來達到治療目的。