[發明專利]一種鹽酸伊伐布雷定新晶形及其制備方法

無效

• 申請號: 200810246548.9
• 申請日: 2008-12-29
• 公開（公告）號: CN101768117A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 王春霞;盧文;張志強
• 申請（專利權）人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
• 主分類號: C07D223/16
• 分類號: C07D223/16
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及伊伐布雷定鹽酸鹽新晶形及其制備方法。?

背景技術

伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸形成的加成鹽、更具體為其鹽酸鹽具有極為有價值的藥理和治療特性、尤其是減慢心律(bradycardic)特性，從而使得這些化合物用于治療或預防心肌缺血的各種臨床情況如心絞痛、心肌梗塞和相關節律失常，以及涉及節律失常的各種病理情況、尤其是室上性節律失常和心力衰竭。?

歐洲專利說明書EP?0534859中已經描述了伊伐布雷定及其藥學上可接受的酸形成的加成鹽、更尤其是其鹽酸鹽的制備和治療用途。?

鑒于該化合物的藥物價值，所以最重要的是獲得具有極佳純度的該化合物。另外重要的是能夠通過一種易于轉化成工業化規模的方法合成它，尤其是允許快速過濾和干燥的形式。最終，該晶形必須完全可再現，易于配置且足夠穩定以便其長期貯存，而對溫度、光或氧的水平沒有特定的要求。?

專利說明書EP?0534859中描述了用于伊伐布雷定及其鹽酸鹽的合成方法。然而，該對比文獻未詳述用于以可再現方式獲得表現出那些特征的伊伐布雷定形式的條件。然而法國瑟維爾公司在中國申請的專利CN200610132230和CN200610132229同樣采用EP?0534859中重結晶條件得到了鹽酸伊伐布雷定的δd?和結晶水形態的δ兩種新的晶型；另外法國瑟維爾公司在中國申請了專利CN200610058078、CN200610058077、CN200610058074、CN200610058076以及CN200510051779分別保護了鹽酸伊伐布雷定的γ、γd、βd、β及α-五種新的晶型。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的鹽酸伊伐布雷定的新的晶體形式及其制備方式，其區別于所有已公開晶型的新的晶體形態，其輪廓分明，可完美在線，并且就過濾、干燥、穩定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價值的特征，可用作減慢心率藥的藥物中的用途。?

本發明提供的鹽酸伊伐布雷定新晶形，其粉末X射線衍射圖，所述衍射圖使用日本理學RigakuD/MAXRC衍射儀測定，并根據譜線位置(布拉格角2θ，以度表示)、譜線高度(以計數表示)、譜線面積(以計數×度表示)、半高處的譜線寬度(“FWHM”，以度表示)和晶面間距d(以?表示)。?

本發明還提供鹽酸伊伐布雷定新晶形的制備方法，使用晶體或無定型的鹽酸伊伐布雷定與甲醇和丙酮的混合物加熱，直至溶解完全，自然靜置析晶，直至結晶完全，并且通過過慮收集產物。?

本發明還提供一種制備鹽酸伊伐布雷定的無定晶型的方法，將鹽酸伊伐布雷定用甲醇溶解完全，蒸干溶劑收集產物。?

本發明還提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包括作為活性成分的本發明的鹽酸伊伐布雷定新晶形和一種或多種合適的、惰性且無毒的賦形劑，可以為適合于口服、腸胃外(靜脈內或皮下)或經鼻施用的藥片或糖衣丸、舌下用藥片、膠囊、錠劑、栓劑、霜、軟膏、皮膚凝膠、可注射制劑、可引用的混懸液。?

附圖說明

本申請中包括的附圖是說明書的一個構成部分，附圖與說明書和權利要求書一起用于本發明的實質內容，用于更好地理解本發明。?

圖1：伊伐布雷定鹽酸鹽晶型W的X-ray粉末衍射圖譜。?

具體實施方式

下列實施例所采用的分析儀器，X-ray日本理光RigakuD/MAXRC型粉晶衍射儀?

實施例1：W-結晶形式的鹽酸伊伐布雷定?

將伊伐布雷定鹽酸鹽1.0g加入到30mL丙酮和2mL甲醇中回流溶解，濾液靜置析晶。然后抽慮，慮餅用少量丙酮洗滌。慮餅于85℃真空干燥至恒重。得到晶型W樣品0.85g。熔點196.5-197.7℃。?

粉末X射線衍射圖見圖(1)。?

實施例2：藥物組合物?

用于制備1000片藥片、其中每片藥片含有5mg伊伐布雷定堿的片劑，采用如下的處方實施例1的化合物5.39g，乳糖60.0g，微晶纖維素20.0g，硬酯酸鎂1.0g，淀粉13.61g，并通過常規片劑制備工藝制備得到。?