[發明專利]含有培哚普利的藥物組合物

無效

• 申請號: 200810242989.1
• 申請日: 2008-12-31
• 公開（公告）號: CN101766598A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 黃樂群
• 申請（專利權）人: 東英(江蘇)藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/404
• 分類號: A61K31/404;A61P9/12;A61P9/04
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 夏平

技術領域

本發明屬于化學藥物領域，具體涉及一種含有培哚普利的藥物組合物。

背景技術

培哚普利在化學上稱作(2S，3αS，7αS)-((2-(1-(乙氧羰基)-(S)-丁氨基)-(S)-丙酰基))八氫-吲哚-2-甲酸。是一種血管緊張素轉化酶抑制劑，用于治療心血管疾病，尤其是治療高血壓和心力衰竭。培哚普利及含有它的藥物組合物。

已知血管緊張素轉化酶抑制劑通過以下方式降解：1側鏈酯鍵水解；2分子內環化；3手性中心異構化；4氧化。培哚普利主要是通過水解和分子內環化而降解。在歐洲藥典5.0中已將降解雜質稱為雜質B和F。現有技術中已知使血管緊張素轉化酶抑制劑藥物組合物穩定的不同方法有：WO01/15724、EP280999、EP408273、GB2394660、EP0049658等。但，該穩定性問題尚未完全解決。因此，仍然存在對提高培哚普利藥物組合物穩定性的需求。

研究發現，通過特殊工藝加工生產，可有效提高培哚普利藥物的穩定性。

發明內容

本發明的目的是為了克服培哚普利藥物穩定性不佳的問題，提供一種含有培哚普利的藥物組合物。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種含有培哚普利的藥物組合物，該藥物組合物以培哚普利或其鹽為活性成分，并包含一種或多種可藥用的賦形劑，其中培哚普利鹽為培哚普利的叔丁胺鹽或精氨酸鹽。

培哚普利或其鹽占藥物組合物質量的1％～25％。可藥用的賦形劑選自填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑或粘合劑中的一種或幾種。

制備方法是采用適宜的技術，將藥物粉末或加適宜輔料制成藥物混合粉末或顆粒小丸、小片，充填于空心膠囊中，要求藥物應有適宜的流動性。使裝量差異符合要求，并保證劑量準確。為使主藥培哚普利均勻分散于輔料混和物中，擬對其粉碎過80～100目篩，進行預處理。經粉碎細的培哚普利和國產口服固體制劑藥用輔料自身流動性較差，不符合填充硬膠囊劑的要求。為了提高流動性，擬采用濕法制粒工藝，制成流動性好的顆粒。這樣，可大大提高其流動性，使裝量差異符合規定。根據研究和生產硬膠囊劑的經驗，擬以稀乙醇為潤濕劑，經試驗，乙醇濃度以20％為宜；擬以硬脂酸鎂為潤滑劑。使制出的顆粒大小、硬度、崩解性和流動性都理想。

本文所用的80-100目篩是中國藥典中所定義的一致。選擇80-100目過篩，是為了保證培哚普利顆粒均勻，易于分散于輔料混和物中。本發明的藥物組合物可以含有一種或多種另外的藥用賦形劑，例如，填充劑，崩解劑，助流劑，潤滑劑，粘合劑等。

填充劑選自微晶纖維素、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、磷酸鈣、氯化鈉、氫化植物油、碳酸鎂、氧化鎂、滑石粉、聚丙烯酸酯類等。優選填充劑為微晶纖維素。

崩解劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥甲基纖維素鈉、交聯羥甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、甲基纖維素、粉狀纖維素、硅化微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、聚克立林鉀等。優選崩解劑為硅化微晶纖維素、聚克立林鉀。

粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、明膠、羥甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、海藻酸鈉、阿拉伯膠、卡波姆、糊精、氫化植物油、葡萄糖漿、硅酸鎂鋁、麥芽糖、聚丙烯酸酯類、玉米膠蛋白。

助流劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸、棕櫚酸、聚乙二醇、三硅酸鎂、磷酸鈣、二氧化硅、滑石粉、粉狀纖維素、淀粉等。優選為二氧化硅。

潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鋁、滑石粉、硬脂酸甘油酯、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石粉等。優選為硬脂酸鎂。

本發明的藥物組合物中包括培哚普利以鹽的形式存在。其鹽主要有叔丁胺鹽、精氨酸鹽等。

本發明的藥物組合物中每單位含0.1至20mg的培哚普利，優選2-8mg的培哚普利，更優選2、4、8mg的培哚普利(包括以鹽的形式)。

本發明的藥物組合物可有效提高培哚普利藥物的穩定性，6個月的膠囊加速試驗結束后，活性物質的含量仍為98.86％。

具體實施方式

下列實施例解釋本發明，但不以任何方式限定本發明

實施例1：

培哚普利精氨酸鹽2g

微晶纖維素??????50g

乳糖????????????25g

淀粉????????????20g

20％乙醇????????適量

硬脂酸鎂????????適量