[發明專利]氰甲基吡啶化合物的制備方法

無效

• 申請號: 200810242571.0
• 申請日: 2008-12-23
• 公開（公告）號: CN101486676A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: 沈應中;李月琴;陶弦;徐慧華;王寧
• 申請（專利權）人: 南京航空航天大學
• 主分類號: C07D213/57
• 分類號: C07D213/57
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司
• 代理人: 魏學成

技術領域

本發明涉及制備醫藥中間體氰甲基鹵代吡啶的方法。

背景技術

氰甲基鹵代吡啶，特別是鄰位鹵代的氰甲基吡啶，由于具有活潑的亞甲基、氰基和鹵素等活性基團，在制備雜環并吡啶衍生物中是特別有價值的中間產物。而雜環并吡啶衍生物的特征是治療心血管疾病、神經中樞系統疾病藥物的基本骨架(US?2005/0054631A1)。

據已知方法，制備例如2-氯-3-氰甲基吡啶是如下進行的：

首先用3-溴吡啶和乙腈在KNH₂作用下生成3-氰甲基吡啶，產率80％(IzvestiyaAkademii?Nauk?SSSR，Seriya?Khimicheskaya，1981，12，2812-15)。3-氰甲基吡啶用雙氧水氧化成3-氰甲基吡啶氮氧化物，產率87％(J.Am.Chem.Soc.1959，81，740-744)。然后，3-氰甲基吡啶氮氧化物再和三氯氧磷在二氯甲烷中反應生成2-氯-3-氰甲基吡啶，產率37％(Synthesis?1992，6，528-530)。此方法的缺點是產率比較低，而且用三氯氧磷氯化時容易同時生成4-氯-3-氰甲基吡啶和2-氯-5-氰甲基吡啶等副產物，造成產物分離困難，這使得難以應用于工業規模的生產中。

作為另一個替代方法，3-溴-4-氰甲基吡啶可根據下制備：

3-溴-4甲基吡啶用38％雙氧水氧化生成3-溴-4-甲基氮氧化物。3-溴-4-甲基吡啶氮氧化物和對甲苯磺酰氯反應，緊接加入氰化鈉反應，即生成3-溴-4-氰甲基吡啶，但是產率只有19％，還有10％的二聚物(Synthesis?1992，6，528-530)。這個方法不僅產率低，伴隨生成的副產物含量太大，不適應工業化規模生產。

因此，希望得到的氰甲基鹵代吡啶，特別是鄰位鹵代的氰甲基吡啶可行的制備方法，其可避免已知方法中的產率低，副產物多而導致分離純化困難的問題。現在，這些已知的缺陷可用本發明的方法來解決。

發明內容

本發明的目的在于提供一種原料易得，操作簡便，而且產率較高的氰甲基鹵代吡啶的制備方法。

本方法以結構式1所示的吡啶甲酸為原料，經過酰氯化，酯化，還原，鹵代和氰基化得到結構式2所示的氰甲基吡啶，

其中X為氯，溴或碘，R為C1～C4的烷基。

與現有技術中已知的方法相比，根據本發明的方法的優點在于原料易得，每一步的反應條件都不苛刻，在工業化生產中很容易操作，總產率達到82.1％，顯著提高了產率。

具體實施方式

基團X代表鹵素中的氯，溴或碘，可在吡啶環上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。氰甲基也可以在吡啶環上的任意位置，也就是在2-，3-，4-，5-，6-位。鹵素和氰甲基的相對位置可以是鄰位，間位和對位的關系。

上述酰氯化試劑包括氯化亞砜，三氯化磷，五氯化磷，三氯氧磷，草酰氯；其中酰氯化試劑與物料的摩爾比為1∶1～5∶1；酰氯化反應溫度為50～100℃。

上述酯化反應包括甲醇酯化，乙醇酯化，異丙醇酯化，叔丁醇酯化；其中酯化反應醇與物料的摩爾比1∶1～5∶1；酯化反應溫度0～100℃。

上述還原反應試劑包括AlLiH₄，NaBH₄/紅鋁，NaBH₄/MeOH，NaBH₄/I₂，NaBH₄/AlCl₃，NaBH₄/ZnCl₂，NaBH₄/CaCl₂，NaBH₄/TiCl₄，NaBH₄/ZrCl₄；其中還原劑與物料的摩爾比1∶1～12∶1，催化劑與物料摩爾比為0.01∶1～3∶1；還原反應溫度為0～100℃。

上述鹵代試劑包括氫氯酸，氫溴酸，氯化鈉/濃硫酸，溴化鈉/濃硫酸，氯化亞砜，溴化亞砜，三氯化磷，三溴化磷，五氯化磷，五溴化磷，三氯氧磷，三溴氧磷，草酰氯，草酰溴；其中鹵代試劑與物料的摩爾比為1∶1～5∶1；鹵代反應的溫度為-10℃～30℃。