[發明專利]阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片及其制備方法

無效

• 申請號: 200810240902.7
• 申請日: 2008-12-22
• 公開（公告）號: CN101756931A
• 公開（公告）日: 2010-06-30
• 發明（設計）人: 王翰騰;王翰斌
• 申請（專利權）人: 北京琥珀光華醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: A61K9/36
• 分類號: A61K9/36;A61K31/663;A61K31/593;A61P19/10
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技術領域

本發明公開了一種阿侖膦酸鈉維生素D3腸溶片及制備方法，用于治療骨質疏松癥。

背景技術

骨質疏松癥是一個世界范圍的、越來越引起人們重視的健康問題。目前全世界約2億人患有骨質疏松，其發病率已躍居常見病、多發病的第七位。當前，我國已進入老齡社會，老年病尤其是骨質疏松癥的防治成為重要的研究課題。老年性骨質疏松癥是老年人，尤其是絕經期后婦女的常見病、多發病。因此對于骨質疏松治療的藥物也引起關注與重視。

現有的防治老年性骨質疏松的藥物基本上有兩大類，即降鈣素類藥物和雌性激素類藥物。降鈣素價格昂貴，在國內難以推廣；長期使用雌性激素有一定的副作用，且雌性激素不能使丟失的骨組織恢復。二膦酸鹽類藥物是近二十年發展起來的一類新藥，對老年性骨質疏松的防治在國外已引起重視，其用于臨床有如下特點：①不僅能抑制骨吸收，還能增加骨量，使喪失的骨組織恢復；②能促進骨小梁的重建，也能減少吸收陷窩深度；③短期用藥，長期顯效。另外，雙膦酸鹽還是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。

阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽中的一種，其化學名稱為4-氨基-(1-羥基亞丁基)-1，1-二膦酸單鈉鹽三水合物，結構式為：

分子式：C4H12NNaO7P2·3(H2O)，分子量：325.12。

阿侖膦酸鈉由意大利Instituto?Gentili公司創制，1993年在意大利以商品名Alendros上市，1995年美國以Fosamax的名稱上市，用于治療骨質疏松癥和變形性骨炎，1997年5月FDA再次批準其預防骨質疏松和預防骨折的擴大適應癥，成為第一個被FDA批準用于預防骨質疏松癥的非激素類藥物，阿侖膦酸鈉對骨的增重作用類似于雌激素，優于降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較高的安全性。

阿侖膦酸鈉有著巨大的市場開發潛力，1998年阿侖膦酸鈉已被列入國家基本藥物新目錄。其主要臨床應用如下：適用于治療絕經后婦女的骨質疏松癥。以預防髖部和脊柱骨折(脊骨壓縮性骨折)；適用于治療男性骨質疏松癥，以增加骨量。

維生素D3(膽骨化醇)是鈣調激素鈣化醇(1，25-二羥基維生素D3)天然前身的開環甾醇。其化學名稱為：9，10-開環膽甾-5，7，10(19)-三稀-3β-醇，分子式：C27H44O，分子量：384.6。體內維生素D3是由皮膚內的7-去羥膽骨醇經紫外線照射產生前維生素D3，通過非酶異構化轉變為而成。在缺少充足陽光照射時，維生素D3是一種必要的飲食營養物質。現版藥典收載有維生素D3原料藥、注射液和含維生素D3的制劑維生素AD膠丸及滴劑。其主要臨床應用如下：促進腸道鈣吸收，骨形成和骨再吸收，可預防脊柱和股骨骨折，作為治療骨質疏松癥疾病的輔助用藥。

阿侖膦酸鈉維生素D3復方制劑在2005年4月被美國FDA批準，為默克公司上市的骨質疏松復方治療藥物，含有70mg阿侖膦酸鈉(福善美，Fosamax)和2800IU維生素D3，每周只需服用一次。阿侖膦酸鈉對骨的增重作用類似于雌激素，優于降鈣素，能顯著增加骨密度，降低骨折發生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和較高的安全性。維生素D3可促進鈣的吸收。阿侖膦酸鈉復方制劑從防止鈣的流失和促進鈣的吸收兩方面雙管齊下。阿侖膦酸鈉復方制劑臨床適應癥：預防和治療絕經后骨質疏松癥；變形性骨炎；惡性腫瘤所致高鈣血癥及腫瘤骨轉移性骨痛。本品是目前美國市場上唯一一周用量的、維生素D3配伍的雙磷酸化合物類藥物。2006年在澳大利亞和印度上市。

但是，阿侖膦酸鈉因其結構中與一個碳原子相連的兩個氫原子被兩個磷酸基團所取代，因此這類化合物可釋放出較多的氫原子，從而具有較強的腐蝕性，一般認為，在服用這類藥物時，部分活性成分會被溶解，在食道的粘膜表面產生較高的濃度，從而導致上消化道的上皮和粘膜受損，患者就會感到吞咽時疼痛、食道灼熱、胃灼熱，嚴重的可產生消化道潰瘍等；另外，因這類化合物具有極強極性，難于透過消化道的上皮細胞入血，因而生物利用度底，國外臨床統計發現，阿侖膦酸鈉與阿司匹林相比，消化道不良反應發生率有過之而無不及，致使患者的依從性差，影響了藥物的療效。