[發明專利]含甾體結構的前藥及其高度分散制劑

無效

• 申請號: 200810240854.1
• 申請日: 2008-12-26
• 公開（公告）號: CN101708338A
• 公開（公告）日: 2010-05-19
• 發明（設計）人: 金義光;辛瑞
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院放射與輻射醫學研究所
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/127;A61K45/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及化學和生物醫藥領域，特別涉及一種含甾體結構的前藥，由該化合物可以制 備高度分散制劑。

背景技術

前藥(Prodrugs)是重要的一種藥物發明方法技術，運用前藥技術可以改變藥物的理化性 質，改善藥物在體內的吸收、分布、轉運、代謝等藥代動力學過程，提高生物利用度，增加 藥物的細胞攝取，提高對靶部位的作用選擇性，去除或降低毒副作用，改善藥物的不良氣味， 藥物緩控釋等(Bundagaard?B.Design?of?prodrugs.Elsevier，Amsterdam，The?Netherlands，1985)。

藥物的生物膜滲透性除了和生物膜本身性質及藥物分子量有關外，藥物的物理化學性質 是主要影響因素。一般認為，適當增加藥物的脂溶性可以增強生物膜滲透性。人們已經用合 成脂溶性前藥的方法來增加藥物生物利用度和細胞攝取，并一般會提高藥物在淋巴系統和腦 中的濃度。前藥可以在細胞或組織內經過酶催化等作用釋放出原藥而發揮治療作用(Yatvin? MB，et?al.Improved?uptake?and?retention?of?lipophilic?prodrug?to?improve?treatment?of?HIV.Adv? Drug?Del?Rev，1999，39：165)。

脂質體(Liposomes)是一種由磷脂雙分子層構成的泡囊(Vesicles)，是一種可以在水溶 液中高度分散的傳遞系統，可以作為很多種藥物的載體。它的高度分散性使其在體內具有靶 向、緩釋等效果，口服具有淋巴趨向性，較易攜帶藥物穿越血腦屏障，容易通過融合、內吞 等途徑進入細胞內(Lasic?DD?and?Papahadjopoulos?D.Liposomes?revisited.Science，1995， 267：1275)。改良磷脂組成的脂質體還可有體內長循環、溫度敏感、pH敏感、磁靶向、主動 靶向等功能。脂質體的局部(眼、鼻、皮膚)給藥也有生物相容性好、促進藥物滲透的作用。 脂質體還是生物化學和分子生物學研究領域中經常使用的一種轉染試劑，現在還是基因治療 的一種重要載體(Kikuchi?H，et?al.Gene?delivery?using?liposome?technology.J?Control?Release， 1999，62：269)。

脂質體泡囊的磷脂雙分子層膜將內部包裹的水相和外部水相隔開，雙分子層內呈疏水性。 藥物根據其物理化學性質的不同分別包裹在內水相或膜中。一般水溶性藥物包裹在脂質體內 水相中；脂溶性藥物包裹在脂質體膜層中。脂質體的制備是磷脂分子在水中自組裝的過程， 內外水相的體積比有一定限度。這些因素決定了大部分水溶性藥物的包裹率較低(＜50％)， 有時還會很低(5％)，并且包裹的藥物有滲漏到外水相的可能，甚至在體內外環境中很易滲 漏。滲漏或沒包裹的游離藥物就無法獲得脂質體高度分散特點，也失去了脂質體體內靶向性 等特點。如果脂溶性藥物分子有合適的脂溶性基團(如脂肪鏈)，就可插入到磷脂雙分子層中， 結合比較牢固，藥物分子不容易脫掉，所以藥物的脂質體包裹率較高。因此為了增加某些極 性藥物在脂質體中的包裹率，人們往往先把極性藥物制備成長脂肪鏈的脂溶性前藥(Gulati?M， et?al.Lipophilic?drug?derivatives?in?liposomes.Int?J?Pharm，1998，165：129)。它的脂質體制劑也同 時具有了水溶液中高度分散和脂溶性前藥易滲透進入細胞的特點(Tong?P，et?al.Preparation? and?in?viro?antiviral?activity?of?liposomes?of?lipophilic?esters?of?acyclovir.藥學學報，1991， 27：15)。