[發明專利]生物類黃酮類或多酚化合物治療帕金森病的用途

有效

• 申請號: 200810240461.0
• 申請日: 2008-12-23
• 公開（公告）號: CN101433545A
• 公開（公告）日: 2009-05-20
• 發明（設計）人: 蒲小平;有賀寬芳;曲偉;果德安
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61K31/352;A61K31/11;A61P25/16
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及生物類黃酮類或多酚類化合物的一種新用途，尤其涉及生物類黃酮類或多酚類化合物在預防或治療帕金森病中的用途，屬于藥物化學領域。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s?Disease，PD)又名震顫麻痹，是一種常見的中老年人神經退行性疾病。PD的主要病理改變為黑質致密部(Substantia?Nigral?compacta，SNc)多巴胺(Dopamine，DA)能神經元的變性，當神經元變性到達一定閾值，開始出現癥狀，主要表現為靜止性震顫、運動遲緩和肌肉強直，此外還有步態、姿勢異常，認知障礙等癥狀。其發病原因與中腦黑質紋狀體內的多巴胺神經元的變性丟失相關。目前PD的確切發病機制還不明確，但已有多種學說，如：氧化應激學說、環境毒素學說、遺傳因素學說等。其中，氧化應激在帕金森病的發病機制中具有重要作用。

臨床上對PD的治療可以分為藥物治療和手術治療，以藥物治療為主。手術治療的應用范圍較窄，以蒼白球毀損術為代表的毀損手術，由于中、遠期療效不佳，并有可能帶來不可預測的并發癥，如吞咽、語言和平衡障礙，目前已經基本淘汰。神經干細胞移植目前還處于實驗階段，腦深部電極刺激(deep?brain?stimulation，DBS)是治療PD的最新進展，但手術后仍然要堅持藥物治療；而藥物治療基本上以緩解癥狀為主，尤以左旋多巴(L-DOPA)為最常用的治療藥物，但L-DOPA長期使用有許多嚴重副作用，如“開-關”現象、運動不能、精神障礙等，且僅為對癥治療，隨著神經元變性的發展其效能逐漸減小。盡管新的腺苷A2A受體拮抗劑在PD治療中的應用受到日益關注，但仍缺乏根治的藥物。因此，研發高效低毒的新的治療PD的新藥顯得必須而緊迫。

我國是資源豐富的中藥大國，近年來報道許多中藥及其有效成分均有神經保護作用，研究這些中藥及其有效成分，開發出能改善PD癥狀的新藥將會有廣闊的應用前景。

DJ-1基因最早由日本學者Nagakubo等在1997年發現并報道，他們發現，作為一個新的癌基因，DJ-1的基因產物能轉化小鼠NIH3T3細胞，并與H-Ras具有協同轉化作用。之后，人們研究發現DJ-1基因突變與人類常染色體隱性遺傳早發型帕金森病(Parkinson’s?disease，PD)相關，此外，DJ-1還具有抗氧化應激、分子伴侶等功能，并與腫瘤、阿爾茨海默病、亨挺頓病發生相關。

DJ-1基因定位于人類染色體1p36，有8個外顯子，長24kb。外顯子1A和1B不編碼，在DJ-1?mRNA中被可變剪切。外顯子2～7包含開放性閱讀框架(ORF)，編碼一個含189個氨基酸的蛋白，其分子量約為20kD。DJ-1蛋白以同源二聚體的形式存在，屬于DJ-1/ThiJ/PfpI蛋白超家族，在進化中高度保守，其單體包含8個α-螺旋和11個β-片層。對小鼠的研究表明DJ-1蛋白廣泛分布在腦和脂肪組織之外的外周組織，在腦中廣泛表達，并在海馬、小腦和嗅球中高表達。在大鼠腦中，DJ-1在海馬、皮層、紋狀體中均有表達。小鼠中DJ-1主要分布在神經元，在膠質細胞中分布很少，而在大鼠和人中，DJ-1主要存在于膠質細胞中，在神經元中低表達或缺失。

目前家族性PD與DJ-1的關系已經為眾多文獻所證明，即DJ-1基因突變會引起早發性PD，患者腦內DJ-1蛋白也會發生結構上的變化或者在細胞器內發生位置上的遷移。而非家族性PD患者的DJ-1基因發生突變比較罕見。這一點已經為大家所公認。因為DJ-1具有抗氧化應激的作用，而氧化應激是引起PD的一個重要的誘因，因此這種作用可以被看作是機體對PD進程的一種自我保護的反應；另一方面，在對早發性PD進行的DJ-1外顯子的篩查中，還在散發性PD患者發現了DJ-1的多種雜合性突變。此外，Masaaki?Waragai等對來自散發性PD病人和非PD病人的腦脊液(CSF)進行定量免疫印跡分析發現，散發性PD病人CSF?DJ-1水平顯著高于非PD對照，而PD早期階段CSF?DJ-1的上調更明顯。因此CSFDJ-1可能是散發性PD早期階段的生物標記。進一步研究表明，DJ-1與PD的其他致病基因如α-synuclein和Parkin基因存在密切的關系。α-synuclein和PD的發病相關，DJ-1不但能抑制其聚集，而且在PD病人Lewy小體的邊緣與其共定位。parkin介導的DJ-1蛋白穩定性的改變可能與PD發病有關。Goldberg等還報道了DJ-1與D₂受體之間的關系，DJ-1功能喪失可導致D₂受體介導應答的減弱。