[發(fā)明專利]磷酸川芎嗪作為制備治療擴(kuò)張型心肌病的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810240106.3
• 申請(qǐng)日: 2008-12-18
• 公開（公告）號(hào): CN101422462A
• 公開（公告）日: 2009-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張連峰;趙海萍;秦川;李萬波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/4965
• 分類號(hào): A61K31/4965;A61P9/04;A61P9/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及磷酸川芎嗪，特別是涉及磷酸川芎嗪的一種新用途。

背景技術(shù)

擴(kuò)張型心肌病，是以心室擴(kuò)張和心肌收縮功能受損為主要特征的心肌疾病，臨床表現(xiàn)以進(jìn)行性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞，甚至猝死為基本特征，預(yù)后極差，5年生存率不及50％。典型病理特征是心室腔擴(kuò)張，心壁變薄，心肌細(xì)胞凋亡，主要病因是病毒性心肌炎和基因突變，占擴(kuò)張型心肌病發(fā)病率的70％。

臨床研究中發(fā)現(xiàn)了多種與擴(kuò)心病相關(guān)的突變基因，但多數(shù)基因突變會(huì)同時(shí)導(dǎo)致HCM和DCM，而cTnT蛋白的R141W突變(肌鈣蛋白的精氨酸Arg→色氨酸Trp)僅導(dǎo)致DCM，因此該突變的基因模型對(duì)于研究擴(kuò)心病的發(fā)病具有特異性。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所遺傳中心建立的轉(zhuǎn)基因擴(kuò)張型心肌病模型cTnT^R141W為目前國(guó)內(nèi)僅有的擴(kuò)心病基因工程動(dòng)物模型，該模型小鼠表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、室壁變薄、心功能下降，與人類擴(kuò)心病的病理表型相似。

川芎嗪(C₈H₁₂N₂)是一種存在于許多植物如川芎中的已知化學(xué)單體，磷酸川芎嗪(C8H₁₂N₂·H₃PO₄·H₂O，Tetramethylpyrazine?Phosphate，TMPP)為其衍生物，其結(jié)構(gòu)及有關(guān)生物活性已報(bào)道于有關(guān)教科書及已發(fā)表的文獻(xiàn)中，但磷酸川芎嗪作為制備治擴(kuò)張型心肌病藥的用途至今未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供磷酸川芎嗪作為制備治療擴(kuò)張型心?肌病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供的磷酸川芎嗪作為制備治療擴(kuò)張型心肌病的藥物中的應(yīng)用：

所述磷酸川芎嗪包括磷酸川芎嗪?jiǎn)误w及賦形劑或載體；

所述的擴(kuò)張型心肌病是指cTnT^R141W(肌鈣蛋白T的精氨酸Arg→色氨酸Trp)導(dǎo)致的死亡。

所述的擴(kuò)張型心肌病是指cTnT^R141W導(dǎo)致的左心室進(jìn)行性擴(kuò)張，心功能進(jìn)行性減退。

所述的擴(kuò)張型心肌病是指cTnT^R141W導(dǎo)致的左心室心肌細(xì)胞的不規(guī)則肥大，間質(zhì)的膠原纖維增生。

所述的擴(kuò)張型心肌病是指cTnT^R141W導(dǎo)致的心肌纖維粗細(xì)不均，排列紊亂，線粒體腫脹、嵴斷裂，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，閏盤連接破壞。

所述的擴(kuò)張型心肌病是指cTnT^R141W導(dǎo)致的心肌細(xì)胞間連接蛋白Cx40表達(dá)的降低，肌球蛋白輕鏈My14、My17表達(dá)的降低，肌收縮蛋白Myot表達(dá)的升高，膠原纖維Col1a1、Col3a1表達(dá)的升高。

本發(fā)明的磷酸川芎嗪一般以藥物組合物的形式使用，也可以單體的形式使用。可通過口服、注射給藥，可以這種組合物含有治療有效計(jì)量的作為活性成分的磷酸川芎嗪和可藥用輔料。含有磷酸川芎嗪的藥物組合物可通過口服、注射給藥，可以制成片劑、膠囊、粉劑、顆粒、錠劑，或口服液等劑型供臨床應(yīng)用。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。

本發(fā)明提供的磷酸川芎嗪具有以下功能：可減輕肌鈣蛋白突變導(dǎo)致的左心室的進(jìn)行性擴(kuò)張及心功能的減退；減輕心肌細(xì)胞的不規(guī)則肥大，減少間質(zhì)膠原纖維的生成；改善心肌纖維排列及閏盤結(jié)構(gòu)，減輕線粒體腫脹，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張；增加心肌細(xì)胞間連接蛋白、肌球蛋白輕鏈的表達(dá)，降低肌收縮蛋白的表達(dá)。從而為磷酸川芎嗪應(yīng)用于擴(kuò)張型心肌病的防治提供了直接有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和理論基礎(chǔ)，既有很強(qiáng)的科學(xué)性和創(chuàng)新性，又有很高的開發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

本發(fā)明利用實(shí)驗(yàn)室建立的cTnT^R141W轉(zhuǎn)基因擴(kuò)張型心肌病模型，?對(duì)20種低毒、結(jié)構(gòu)明確、對(duì)心血管系統(tǒng)有治療潛力的中藥單體成分進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示磷酸川芎嗪對(duì)擴(kuò)張型心肌病具有較好的防治作用。磷酸川芎嗪長(zhǎng)期給藥可降低擴(kuò)心病的死亡率，改善擴(kuò)張型心肌病的心功能，減輕左心室的擴(kuò)張；減輕擴(kuò)心病心肌細(xì)胞的肥大及間質(zhì)膠原的增生；減輕擴(kuò)心病心肌纖維粗細(xì)不均，排列紊亂，線粒體腫脹、嵴斷裂，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，閏盤連接破壞；提高心肌細(xì)胞間連接蛋白Cx40的表達(dá)，提高肌球蛋白輕鏈My14、My17的表達(dá)，降低肌收縮蛋白Myot的表達(dá)，降低膠原纖維Col1a1、Col3a1的表達(dá)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行一步說明，但不作對(duì)本發(fā)明的限定：

實(shí)施例1

磷酸川芎嗪長(zhǎng)期給藥對(duì)擴(kuò)心病模型小鼠生存率的影響：